Rivista Italiana di Genetica e Immunologia Pediatrica - Italian Journal of Genetic and Pediatric Immunology
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Ipercolesterolemie familiari
C. Munafò, M. C. Cutrupi, G. E. Calabrò, V. Chirico, A. Salpietro, R. Caruso
Dipartimento Scienze Pediatriche, UOC Genetica e Immunologia Pediatrica, Università di Messina

Abstract

Familiar hypercholesterolemia are genetic heterogeneous dyslipidemia. Dominant, codominant, recessive and polygenic autosomal forms are to be found. In this brief review the following points will be analyzed: the genetic basis of these diseases, where genetic diagnosis can represent a useful instrument for the clinical classification of the patient, genetic syndromes where hypercholesterolemia may appear as a clinical tract, the role of the immune system and in particular of adiponectin in the onset of cardiovascular complications and the guidelines regarding the current treatment of genetic hypercholesterolemia.

Riassunto

Le ipercolesterolemie familiari sono dislipidemie genetiche eterogenee da un punto di vista molecolare. Si riconoscono forme autosomiche dominanti, codominanti, recessive e poligeniche. In questa breve rassegna saranno analizzate le basi genetiche di queste patologie in cui la diagnosi genetica può rappresentare un utile strumento per l’inquadramento clinico del paziente, le sindromi genetiche in cui è possibile avere tra i segni clinici l’ipercolesterolemia, il ruolo del sistema immunitario e in particolare il ruolo della adiponectina nell’insorgenza delle complicanze cardiovascolari connesse alle ipercolesterolemie familiari e le linee guida riguardanti l’attuale trattamento delle ipercolesterolemie genetiche.

Keywords: ipercolesterolemie familiari, ipercolesterolemie sindromiche, terapia

Introduzione

L'ipercolesterolemia è comunemente considerata un disturbo metabolico dovuto a disordini alimentari e/o comportamentali in grado di determinare un aumento del rischio cardiovascolare. Tuttavia, seppure in modo variabile, l’ipercolesterolemia può riconoscre una causa genetica. Le ipercolesterolemie possono essere distinte in primitive o secondarie. Le ipercolesterolemie primitive non risultano associate ad altre malattie che possono alterare il metabolismo lipidico e comprendono: l'ipercolesterolemia poligenica, più frequente (> 85% delle ipercolesterolemie), e le forme familiari, fra le quali la più comune è l'ipercolesterolemia familiare (IF). L'ipercolesterolemia poligenica è una malattia ad eziologia multifattoriale, causata da fattori ambientali (dieta ad alto contenuto di grassi saturi e inattività fisica) che agiscono in presenza di fattori genetici predisponenti; i deficit genetici riguardano probabilmente i meccanismi di feedback, compromettendo così la capacità dell'organismo di compensare adeguatamente l'eccesso lipidico della dieta. La concentrazione di colesterolo totale è di solito compresa tra 240 e 350 mg/dl. Le ipercolesterolemie secondarie, invece, sono causate da affezioni in grado di influenzare il metabolismo delle lipoproteine (cirrosi biliare primitiva, epatopatie con stasi biliare, diabete mellito, ipotiroidismo, sindrome nefrosica, uso prolungato di farmaci come i cortisonici e contraccettivi orali). Le ipercolesterolemie familiari sono dislipidemia ereditarie caratterizzata da un aumento isolato e permanente dei livelli di lipoproteina a bassa densità (LDL) Il difetto genico si fa risentire soprattutto a livello degli epatociti, preposti alla captazione e degradazione delle LDL circolanti.

La mancata eliminazione delle LDL a livello epatico determina un’aumento dei livelli di LDL e quindi di colesterolo in circolo che a sua volta determina gravi manifestazioni cliniche. Sugli epatociti il recettore per le LDL è promiscuo con le IDL. La sua mancanza determina un aumento delle IDL in circolo che, non venendo direttamente rimosse, vengono trasformate in LDL, aumentando ulteriormente il grado di ipercolesterolemia.

Genetica delle ipercolesterolemie familiari

Le ipercolesterolemie familiari sono dislipidemie genetiche (Soutar AK et al 2007), eterogenee da un punto di vista molecolare. Si riconoscono forme autosomiche dominanti, codominanti, recessive e poligeniche. La diagnosi genetico-molecolare deve essere effettuata solo al termine di un’accurata valutazione clinico-anamnestica e quindi dopo aver verificato direttamente gli andamenti temporali dei valori lipidici. E’ essenziale un’accurata anamnesi familiare, la costatazione di eventi cardiovascolari nei familiari di I° grado valutandone l’età d’insorgenza e un attento esame obiettivo, comprensivo della ricerca dei segni fisici caratteristici delle diverse forme di dislipidemia (xantomi, xantelasmi, arco corneale, ecc..) La diagnosi è certa in presenza di colesterolo LDL oltre il 90° percentile, evidenza di trasmissione verticale nella famiglie e xantomatosi tendinea; la diagnosi è possibile in presenza di colesterolo elevato ed evento coronarico prematuro nel probando o nei parenti di primo grado. (Tabella 1).

     

Diagnosi di Ipercolesterolemia familiare:

a) DEFINITA con oltre 8 punti

b) PROBABILE con 6-8 punti

c) POSSIBILE con 3-5 punti

     

Ipercolesterolemie familiari dominanti/codominanti

L’ipercolesterolemia familiare (FH), a trasmissione autosomica codominante, è associata a mutazioni del gene che codifica per il recettore delle LDL, localizzato sul braccio corto del cromosoma 19p13.2. Il recettore per le LDL è una glicoproteina transmembrana che se assente o malfunzionante determina una inadeguata captazione da parte del fegato delle lipoporoteine LDL. Sono state descritte più di 800 mutazioni del gene LDLR (di cui circa 100 identificate in Italia) che determinano attività recettoriale del 50% in eterozigosi e nulla in omozigosi o doppia eterozigosi, con ridotto/assente catabolismo recettoriale delle LDL.

Le mutazioni che causano la FH sono numerose e di vario tipo (mutazioni puntiformi, missense e nonsense, piccole e grandi delezioni) sia esoniche che introniche che a livello della regione del promotore conferendo ampia variabilità dal punto di vista molecolare. Le mutazioni si traducono in assenza di recettori sulla superficie della cellula epatica, a recettori con una ridotta capacità di legarsi, a recettori con alterazione del meccanismo di endocitosi. La forma eterozigote ha una incidenza di 1 caso ogni 500 individui, mentre la forma omozigote è molto più rara (1 caso ogni milione di individui). I livelli

plasmatici di colesterolo totale nel sangue sono circa 275-500 mg/dL negli eterozigoti e negli omozigoti > 600 e 1200 mg/dL con una media di circa 750 mg/dL.

Un’altra forma d’ipercolesterolemia monogenica autosomica dominante è la ApoB difettiva familiare (FDB), che ha una frequenza stimata che varia tra 1: 500/1: 700. E’ causata da alterazioni nella struttura dell’apoproteina B100 (ApoB), che rappresenta l’apoproteina delle LDL e il ligando del LDLR. Il gene che codifica per l’ApoB è localizzato sul cromosoma 2p24 e codifica per il legante del recettore dei LDL. Tali mutazioni comportano la sintesi di una proteina con ridotta affinità di legame per LDLR. Le caratteristiche cliniche sono sovrapponibili alla FH eterozigote.

Negli ultimi anni è stato identificato il gene responsabile dell’ipercolesesterolemia autosomica dominante 3 (ADH3). Il gene responsabile è il proprotein convertase subtilisin/kexine type PCSK9 (Pisciotta L, et al., 2006), un modulatore dell'endocitosi epatica presente sul cromosoma 1 p32, costituto da 12 esoni e codificante una proteina di 692 aminoacidi denominata neuronal apoptosis regulated convertase-1 (NARC-1) (Abifadel M, et al 2003). Il substrato biologico della NARC-1 è sconosciuto, tuttavia tale proteina sembra essere coinvolta nel metabolismo cellulare del colesterolo (Benjannet S, 2004).

Ipercolesterolemie familiari recessive

L'ipercolesterolemia autosomica recessiva è una malattia rara (meno di 20 casi riportati in letteratura) ed ad insoregenza in età infantile diffusa in Italia particolarmente in Sardegna, e caratterizzata da ipercolesterolemia, xantomi e/o un'aterosclerosi. Nel 2001 (Garcia CK, et al 2001) è stato identificato il gene responsabile dell’ipercolesterolemia a trasmissione recessiva localizzato sul cromosoma 1 (1p35) costituito da 9 esoni e codificante per una proteina ubiquitaria di 308 aminoacidi. Si tratta di una proteina del recettore delle LDL. È oggi evidente che ARH riveste un ruolo cruciale nell’internalizzazione e nel catabolismo delle LDL. La presenza di ARH in altre cellule e la sua notevole quantità ha fatto supporre che tale proteina possa svolgere ulteriori ruoli all’interno della cellula che devono essere ancora evidenziati e che saranno oggetto di studi futuri.

La fitosterolemia (Berge KE. 2003) è un raro disordine di tipo autosomico recessivo causato dalla deregolazione dell'assorbimento del colesterolo e dall'accumulo degli steroli, qualisitosterolo, campesterolo e stigmasterolo a causa della mutazione di una delle proteine di trasporto ABCG5 o ABCG8

La malattia si manifesta durante la prima infanzia ed è caratterizzata dalla comparsa di xantomatosi cutanea e tendinea, marcata ipercolesterolemia (CT>500 mg/dL), da aterosclerosi precoce, anemia emolitica, epatopatia e artralgie. La malattia è causata da uno dei due geni, ABCG5 e ABCG8, che mappano sul cromosoma 2 p21. Questi geni appartengono alla famiglia dei trasportatori transmembrana che legano l’ATP e producono due proteine, rispettivamente la sterolina 1 e 2 Le steroline (Arca M. et al., 2005) partecipano al sistema di difesa dell’organismo dall’eccessivo accumulo di steroli. I pazienti con sitosterolemia presentano un’iperassorbimento intestinale e una ridotta secrezione biliare di tutti gli steroli, compreso il colesterolo.

Ipercolesterolemie associate a sindromi

L’aumento dei valori del colesterolo può essere considerato uno dei sintomi di una malattia genetica più complessa. Dinnanzi ad un paziente con ipercolesterolemia e la coesistenza di obesità, epatomegalia, alterazioni dello sviluppo psicocognitivo, facies dismorfiche, o con gli altri sintomi e segni analizzati bisogna porre attenzione alla diagnosi differenziale considerando anche la possibile presenza di una sindrome genetica.

Lipodistrofia congenita di Berardinelli

La lipodistrofia congenita di Berardinelli-Seip (BSCL) è una malattia autosomica recessiva molto rara, caratterizzata da: lipoatrofia, ipertrigliceridemia, epatomegalia, con caratteristiche acromegaloidi. La prevalenza nella popolazione generale europea è stata stimata in 0, 25/100.000. La malattia si associa all'insulino-resistenza, che esita in un quadro clinico di diabete mellito ad esordio nella seconda decade di vita. Le complicazioni comprendono la cardiomiopatia ipertrofica, il deposito di grassi nel fegato, con conseguente disfunzione epatica, l'ipertrofia muscolare, vari disturbi endocrinologici (crescita accelerata durante l'infanzia, pubertà precoce, ecc.) e le cisti ossee, che esitano in fratture spontanee. Esistono almeno tre loci, due dei quali sono stati mappati in 9q34 e in 11q13, mentre un gene è stato clonato (seipina, BSCL2). Nella maggior parte dei pazienti con mutazioni in BSCL2 è presente anche ritardo mentale. Il trattamento consiste in una dieta con basso apporto di grassi e il controllo della resistenza insulinica e del diabete. (Van Maldergem I.Ott 2005Orphanet; Miranda DM et al., 2009; Gomes KB et al., 2009; Garg A et al., 2009, Kobashi Y et al., 2007).

Sindrome di Dunningan (lipodistrofia parziale)

E’ una malattia autosomica dominante caratterizzata dall’assenza di tessuto adiposo sottocutaneo nella parte inferiore del corpo (arti, natiche, tronco) e da un accumulo di tessuto adiposo al viso e sul collo (aspetto pseudocushingoide del viso).

Si evidenzia ipertrigliceridemia, a volte importante, responsabile di pancreatite acuta, bassi livelli di HDL-colesterolo e iperinsulinemia correlata all’insulino resistenza.

Clinicamente si evidenzia: acanthosis nigricans, epatomegalia, possibile insorgenza di diabete (Vigourox C Feb 2005 Orphanet; Mesa JL et al., 2007).

Malattia di Niemann- Pick

Si trasmette con modalità autosomica recessiva. L’incidenza è: 1/9 su 100000. La malattia di Niemann-Pick è una malattia lisosomiale, a trasmissione autosomica recessiva, dovuta al deficit dell'attività della sfingomielinasi acida, l'enzima che idrolizza la sfingomielina in ceramide. Questo difetto è responsabile del sovraccarico delle cellule di sfingomielina. In rapporto al quadro clinico, si distinguono due tipi di malattia di Niemann-Pick: tipo A (frequenza in Francia pari a circa 1/500.000) e tipo B (frequenza in Francia pari a circa 1/200.000). Il tipo A ha un esordio nel primo anno di vita, con disturbi della digestione, alterazione dello stato generale, epatosplenomegalia importante e grave interessamento neurologico (arresto dello sviluppo psicomotorio, ipotonia). Il coinvolgimento neurologico e le infezioni polmonari portano rapidamente alla morte. Nelle forme di tipo B, l'età di insorgenza è molto variabile (fino all'età adulta) e il segno più costante è l'epatosplenomegalia, talvolta associata a segni polmonari. La diagnosi viene confermata con il dosaggio dell'attività della sfingomielinasi acida. E' possibile la diagnosi prenatale. Attualmente non è disponibile un trattamento specifico: può essere proposta unicamente una terapia sintomatica. (Levade T. Sett 2002 Orphanet Storch J. Et al., 2009; Rudenskaia GE, et al., 2008; Korade Z. et al., 2008)

Malattia di Kennedy

La trasmissione è X-linked. L’incidenza è 1/9 su 100000.

La malattia di Kennedy è una patologia neuromuscolare progressiva, nella quale la degenerazione dei motoneuroni inferiori produce debolezza dei muscoli prossimali, atrofia muscolare e fascicolazioni. Si manifesta solo nei maschi. La prevalenza nella popolazione europea è 2, 8/100.000. I pazienti presentano spesso ginecomastia, atrofia testicolare e ridotta fertilità, da insensibilità agli androgeni. La diagnosi si basa sul riscontro di un'espansione di una tripletta nucleotidica CAG (più di 38 ripetizioni CAG) nel gene per il recettore degli androgeni sul cromosoma X. La malattia di Kennedy viene ereditata come carattere recessivo legato al cromosoma X. (Vucic S et al., 2007; Szabó A et al., 2002; Sperfeld AD et al., 2002)

Sindrome di Alstrom

La sindrome di Alström è una malattia multisistemica caratterizzata dalla distrofia dei coni-bastoncelli, dalla perdita dell'udito, dall'obesità, dalla resistenza all'insulina e l'iperinsulinemia, dal diabete mellito di tipo 2, dalla cardiomiopatia dilatativa (CMD) e dalla disfunzione renale ed epatica progressivaI segni precoci presenti più regolarmente comprendono l'obesità, la resistenza all'insulina e l'iperinsulinemia. I pazienti presentano facies caratteristica (occhi infossati e viso arrotondato, orecchie spesse, calvizie prematura sulla fronte e capelli sottili). Sono frequenti la nefropatia ad evoluzione lenta, la disfunzione epatica, la malattia respiratoria cronica, l'ipertrigliceridemia e l'ipertensione. In alcuni casi è stato osservato un ritardo dello sviluppo psicomotorio e cognitivo. La sindrome di Alström è dovuta a mutazioni del gene ALMS1 ed è trasmessa come carattere autosomico recessivo. (J.D.Marshall Dic 2002 Orphanet; Unlü C, et al., 2008; Paisey RB. Et al., 2004; Rajan SK. et al., 2002).

Sindrome di Smith-Lemli-Opitz

E’ una malattia rara con incidenza in Europa di 1/15000-1/40000. Il gene mappato è DHCR7 sul 11q12-q13 (14 kilobasi). Questa mutazione è stata anche associata ad alcune forme di autismo. Successive analisi hanno permesso l’identificazione di un’ampia varietà di differenti mutazioni. La sindrome è caratterizzata da ridotta funzionalità dell’enzima 7-dehydrocholesterol-delta7-reductase con alti livelli di 7DHC e 8DHC e bassi o normali livelli di colesterolo.La sintomatologia nella maggior parte di pazienti è caratterizzata da: ritardo mentale (>95%), microcefalia (>90%), ipotonia, sindattilia del 2° e 3° dito (>90%), ritardo nellosviluppo, criptorchidismo, ipospadiasi, blefaroptosi. In una più piccola percentuale di pazienti da cataratta, difetti cardiaci, ambiguità sessuale, stenosi pilorica, malattia di Hirschsprung, displasia renale. (Porter FD, 2008 ; Waye JS. et al., 2007; Matsumoto H. et al., 2006; Tierney E. et al., 2006).

Complicanze cardiovascolari: news dalla letteratura

L'identificazione dell'ipercolesterolemia quale fattore di rischio cardiovascolare (cioè un fattore che aumenta la probabilità di sviluppare un evento cardiovascolare) è il risultato di una lunga serie di studi epidemiologici che hanno messo in evidenza la correlazione tra colesterolemia ed eventi ischemici cardiovascolari, in primo luogo l'infarto del miocardio e la mortalità cardiovascolare, della quale l'infarto miocardico e l'ictus cerebrale costituiscono le cause più frequenti.

Nelle ipercolesterolemie familiari le complicanze cardiovascolari rappresentano la principale causa di mortalità dei pazienti affetti. La letteratura scientifica degli ultimi anni si è molto dibattuta su tale problematica, basti pensare che negli ultimi 5 anni sono stati pubblicati, su riviste internazionali, ben oltre 860 articoli che sottolineano che il danno cardiovascolare rappresenta la principale complicanza delle ipercolesterolemie familiari.

Le principali patologie cardiache descritte sono: l’aterosclerosi coronarica accelerata, l’infarto miocardico acuto, la formazione dell’arco corneale, gli eventi ischemici e la stenosi aortica. L’ipercolesterolemia, ed in particolare l’aumento della colesterolemia LDL, rappresenterebbe un fattore di rischio potente e indipendente di malattia coronarica.

Negli articoli più recenti la complicanza cardiovascolare viene descritta come la principale patologia connessa alla forma di ipercolesterolemia familiare omozigote. In questa condizione il danno cardiovascolare risulta essere strettamente connesso agli elevati livelli sierici di colesterolemia, soprattutto del colesterolo LDL, già presenti in età pediatrica. Conseguenzialmente l’insorgenza del danno coronarico, in questa forma di ipercolesterolemia, risulta essere età-dipendente con esordio precoce della coronaropatia.

L’ipercolesterolemia familiare è legata a mutazioni del gene che codifica per il recettore LDL e, ad oggi, è stata ipotizzata una correlazione genotipo-fenotipo alla luce del riscontro di alcuni polimorfismi del gene R-LDL legati ad una maggiore comparsa di complicanze cardiovascolari nei soggetti che presentano tali SNPs. La letteratura recente, inoltre, sottolinea l’importanza di un attento follow up del paziente affetto da ipercolesterolemia familiare anche per l'avvio di una corretta terapia atta a ridurre il rischio delle complicanze.

Un dato importante ed affascinante che emerge dalla letteratura scientifica degli ultimi anni è il ruolo del sistema immunitario nell’insorgenza delle complicanze cardiovascolari connesse alle ipercolesterolemie familiari. Sandy Mosig (2008) descrive la presenza sui monociti dei pazienti affetti da ipercolesterolemia familiare di alcuni recettori, quali il CD36 e l’Lrp1, particolarmente affini per le LDL ossidate. Sui monociti dei soggetti affetti da FH ci sarebbe una sovraespressione di questi recettori, ed in particolare del CD36, che si legherebbe alle molecole di LDL ossidate favorendo, in questo modo, il danno endoteliale con conseguente formazione della placca ateromasica. F. Verdeguer (2007), invece, pone la sua attenzione sul sistema del complemento, che sappiamo essere uno dei principali costituenti dell’immunità innata coinvolto nel processo dell’aterosclerosi. Il suo studio sottolinea come l’ipercolesterolemia familiare sia associata ad una iperattivazione del sistema complementare e soprattutto sottolinea il ruolo dei componenti C3 e C3a che determinerebbero una maggiore proliferazione dei macrofogi e delle cellule muscolari liscie e, quindi, un maggiore stimolo alla formazione dell’ateroma. Infine, la letteratura si è concentrata molto sul ruolo di un altro protagonista del nostro sistema immunitario, ossia l’Adiponectina.

L’adiponectina (conosciuta anche come apM1, Acrp30, GBP28 e AdipoQ) è una proteina di 247 amminoacidi isolata per la prima volta nel 1995 dal tessuto adiposo. E’costituita da 4 domini e presenta una struttura multimerica.

     

     

La sintesi e secrezione di adiponectina è regolata da diversi meccanismi; fra questi, è stato dimostrato che l’insulina stimola l’espressione del gene dell’adiponectina e la sua produzione da parte degli adipociti in coltura e che sia l’insulina che l’insulin-like growth factor-1 aumentano la sintesi di adiponectina negli adipociti isolati dal tessuto adiposo viscerale. Inoltre la lipolisi nelle cellule adipose umane sembra essere ormono-dipendente e le catecolammine e i peptidi natriuretici, oltre all’insulina, esercitano importanti effetti.

Per quanto riguarda il meccanismo di azione dell’adiponectina, si conoscono due recettori specifici, adipoR1, prevalente nel muscolo scheletrico, e adipoR2, principalmente espresso nel fegato. Entrambi i recettori, presenti anche nei monociti e macrofagi umani, mediano la stimolazione della protein-chinasi attivata dall’AMP (AMPK), l’ossidazione degli acidi grassi e l’uptake del glucosio. I recettori dell’adiponectina sono espressi anche nel tessuto cardiaco e, in particolare, nei miociti cardiaci di cui l’adiponectina modula la crescita e le interazioni intracellulari.

L’adiponectina svolge un ruolo importante nella regolazione della funzione dell’insulina e nell’omeostasi energetica. I livelli circolanti di adiponectina e l’espressione genica nel tessuto adiposo sono ridotti nei soggetti obesi e in quelli con diabete di tipo 216-18. L’adiponectina circolante risulta inversamente correlata all’indice di massa corporea (BMI), ai livelli plasmatici di glucosio, insulina e trigliceridi e al grado di insulino resistenza. E’ stato inoltre osservato che l’adiponectina riduce l’iperglicemia in vari modelli animali di obesità/diabete mellito e che questo effetto ipoglicemico non è associato alla stimolazione della secrezione di insulina, i cui livelli risultano ridotti in parallelo con quelli del glucosio, ma correlato piuttosto ad una aumentata sensibilità all’insulina. Sebbene il meccanismo di azione dell’adiponectina sul metabolismo del glucosio non sia completamente noto, ci sono evidenze sperimentali circa una riduzione da parte dell’adiponectina della produzione epatica di glucosio e un aumento della sua utilizzazione a livello

muscolare. Oltre a questi effetti sul metabolismo glucidico, l’adiponectina esercita importanti funzioni a livello vascolare e cardiaco, in particolare per quanto riguarda la funzione endoteliale,

la protezione dal danno da ischemia e riperfusione, gli effetti anti-infiammatori, anti-apoptotici e anti-ipertrofici. Per quanto riguarda la funzione vascolare, l’adiponectina regola l’adesione dei monociti all’endotelio vascolare e, nell’uomo, la riduzione dei livelli di adiponectina sembra essere strettamente correlata alla severità della disfunzione endoteliale. Inoltre, bassi livelli circolanti di adiponectina sono associati a una ridotta vasodilatazione endotelio dipendente in soggetti con e senza diabete di tipo. L’adiponectina attenua la risposta infiammatoria indotta da stimoli diversi modulando i meccanismi di trasduzione del segnale in vari tipi cellulari ed è stata dimostrata una correlazione inversa fra i livelli circolanti di adiponectina e indici di infiammazione quali la proteina C reattiva. E’ stato inoltre ipotizzato che le proprietà anti-infiammatorie dell’a- diponectina possano essere il principale fattore responsabile dei suoi effetti benefici sui disordini cardiovascolari e metabolici, aterosclerosi e insulino-resistenza inclusi. Per quanto riguarda il danno da ischemia e riperfusione, è stato recentemente dimostrato, in un modello animale, che l’adiponectina costituisce un fattore endogeno di protezione dal danno da ischemia e riperfusione, che agisce riducendo lo stress ossidativo mediato dal monossido di azoto (NO) e inibendo, fra l’altro, l’espressione di NO

sintetasi inducibile (iNOS). Alti livelli plasmatici di adiponectina sono risultati associati con un più basso rischio di infarto miocardico, indipendentemente dai valori di proteina C reattiva e dalla condizione glicemica. Dopo infarto miocardico acuto la concentrazione plasmatica di adiponectina

diminuisce rapidamente e correla negativamente con i livelli di proteina C reattiva, suggerendo che la ipoadiponectinemia sia correlata ad un aumento della risposta infiammatoria a seguito dell’ischemia cardiaca. E’ stato inoltre dimostrato che l’adiponectina inibisce l’apoptosi nei miociti e fibroblasti cardiaci sottoposti a danno da ipossia e riossigenazione attraverso la via di traduzione mediata dalla AMPK. L’azione protettiva dell’adiponectina dal danno da ischemia e riperfusione a livello cardiaco è dovuta anche alla sua capacità di attivare la cicloossigenasi-2 (COX-2) nelle cellule cardiache. Queste due vie di traduzione del segnale sono indipendenti: la via della AMPK media prevalentemente le azioni antiapoptotiche mentre la via della COX-2 le azioni anti infiammatorie.

L’adiponectina, per i suoi effetti anti-infiammatori e anti-aterogeni, potrebbe avere una azione protettiva contro lo sviluppo di malattie cardiovascolari. Recentemente molti studi clinici hanno confermato questa ipotesi indicando per l’adiponectina un ruolo importante nella malattia cardiovascolare. In particolare, è stato osservato che bassi livelli circolanti di adiponectina sono associati con coronaropatia. Tarek Bouhali et al (2008) dimostrano nel loro studio che nei soggetti affetti da ipercolesterolemia familiare vi siano bassi livelli di adiponectina. Questo dato confermerebbe, in questi soggetti, il maggiore rischio di complicanze cardiovascolari.

In questi pazienti, inoltre, bassi livelli di adiponectina sembrano essere associati con un esordio precoce della coronaropatia e con la presenza di lesioni aterosclerotiche multiple nelle arterie coronarie.

L’adiponectina è una proteina, secreta in maniera specifica dal tessuto adiposo, che esercita effetti protettivi sul cuore e sui vasi. Nel cuore l’adiponectina agisce come regolatore del danno cardiaco con i suoi effetti anti-infiammatori e anti-rimodellamento ipertrofico. Molto lavoro è ancora necessario per identificare quali isoforme di adiponectina siano associate a cardioprotezione e chiarire i meccanismi di trasduzione del segnale recettore-mediati. La valutazione dei meccanismi molecolari e cellulari delle azioni biologiche di questa adipochina permetteranno una migliore comprensione di come, fra l’altro, l’obesità influenza la funzione cardiaca e indirizzeranno lo sviluppo di nuovi approcci terapeutici per la malattia cardiovascolare. L’utilità clinica dell’adiponectina come marcatore diagnostico/ prognostico deve essere ancora determinata sulla base dei risultati di ampi studi prospettici; in particolare deve venir valutato se l’adiponectina ha un valore predittivo maggiore rispetto ai ben noti fattori di rischio. Sebbene l’introduzione della determinazione di questo effettore nella routine come biomarcatore clinico sia ancora prematura, l’adiponectina costituisce un importante effettore da studiare, non solo come potenziale indice di malattia, ma anche come bersaglio per trattamenti farmacologici.

Trattamento delle ipercolesterolemie familiari: il punto

Il cambiamento dello stile di vita e la prescrizione di una corretta alimentazione sono il cardine fondamentale del trattamento ipocolesterolemizzante di tutti i bambini ed adolescenti che presentano elevati livelli di colesterolo.

Mentre nei bambini di età inferiore ai due anni non sono raccomandate restrizioni nell'apporto lipidico (a questa età è richiesto un introito relativamente alto di grassi per permettere una rapida crescita ed un altrettanto rapido sviluppo), nei soggetti di età superiore ai due anni la dieta ideale per il trattamento dell’ipercolesterolemia dovrebbe avere le seguenti caratteristiche (AAP, 1992) :

- PROTEINE: 12-14% delle calorie totali (con rapporto proteine animali e vegetali di 1: 1)

- CARBOIDRATI: 60% delle calorie totali (con rapporto carboidrati complessi e semplici di 3: 1)

- LIPIDI: meno del 30% delle calorie totali, ma non al di sotto del 25%, con corretta suddivisione tra acidi grassi saturi (10% del totale), monoinsaturi (10-15%) e polinsaturi (5-10%), utilizzando solo oli vegetali polinsaturi “dietetici” o “vitaminizzati” cioè supplementati con antiossidanti

- COLESTEROLO: preferibilmente <100 mg/1000 calorie, comunque non oltre 300 mg/die

- FIBRE: quota calcolata in base alla formula g/die= 5+ età del bambino in anni (metà solubili e metà insolubili)

Le calorie giornaliere vanno ripartite in:

20% tra colazione e spuntino

40% a pranzo

10% a merenda

30% a cena

La dieta raccomandata per gruppi di soggetti ad alto rischio (bambini e adolescenti con alti livelli di colesterolo LDL, soggetti con storia familiare di malattia cardiovascolare o alti livelli di colesterolo, soggetti presentanti altri fattori di rischio di malattia cardiovascolare) è simile a quella raccomandata per la popolazione generale, ma riduce i grassi saturi al 7% delle calorie totali e il colesterolo a 200 mg al giorno (G. Bartolozzi 2008).

Allo stato attuale in Italia il trattamento farmacologico ipocolesterolemizzante viene consigliato ai pazienti di età superiore ai 10 anni affetti da DISLIPIDEMIE GENETICHE in forma grave che, dopo 12 mesi di adeguato trattamento dietetico presentano i seguenti valori:

- C-LDL> 190 mg/dl

- C-LDL> 160 mg/dl e familiarità positiva per CAD (Coronary Artery Disease) precoce (prima dei 55 anni) o con presenza di due o più FR aggiuntivi nel bambino o nell’adolescente (diabete, ipertensione, fumo di sigaretta, obesità severa, bassi livelli di C-HDL, inattività fisica)

Gli IPOLIPEMIZZANTI approvati per l’uso in età pediatrica dopo i 10 anni di età per il trattamento dell’Ipercolesterolemia Familiare Eterozigote sono le RESINE SEQUESTRANTI GLI ACIDI BILIARI E LE STATINE

Le resine sequestranti gli acidi biliari riducono il colesterolo plasmatico totale ed LDL, attraverso un legame irreversibile con gli acidi biliari nel lume intestinale.

∙ Non hanno effetti sistemici ma possono causare sintomi gastrointestinali: nausea, vomito, stipsi, dolori addominali

• Riducono l’assorbimento intestinale di warfarina, tiazidi, glucosidi digitalici, tetracicline, propranololo, furosemide, vitamine liposolubili

• Necessaria la supplementazione con vitamina D ed acido folico per evitare il rischio carenziale da malassorbimento nella terapia cronica

Le statine inibiscono l'enzima limitante l'attività della 3-idrossi-3-metil-glutaril coenzima A riduttasi per la sintesi del colesterolo endogeno: l'inibizione di questo enzima abbassa il livello del colesterolo intracellulare ed attiva i recettori delle LDL, con conseguente aumento della clearance delle LDL dalla circolazione.

Le statine attualmente approvate dalla FOOD AND DRUG ADMINISTRATION (FDA) sono: simvastatina (> 10 anni di età ; 10-40 mg), lovastatina (> 10 anni di età; 10-40 mg), atorvastatina (> 10 anni di età 10-40 mg; tra 8-13 anni a 20 mg), prava statina (>13 anni di età; 40 mg). (Vrecer M et al, 2003)

Tutte hanno dimostrato una capacità di riduzione dei livelli di LDL dell’ordine del 25-45%

La scelta di una statina rispetto ad un’altra rappresenta solo una questione di preferenza, salvo in caso di possibili interazioni farmacologiche dove si deve preferire la pravastatina. La dose di partenza deve essere la minima consigliata con un’unica somministrazione serale (così da coincidere con il picco di sintesi endogena di colesterolo).

A Luglio 2008 l’American Accademy of Pediatrics (AAP) ha presentato la revisione delle raccomandazioni per il trattamento dell’ipercolesterolemia nei pazienti in età pediatrica. (Daniels SR, 2008)

Le principali novità presenti in queste nuove raccomandazioni sono essenzialmente:

- l’abbassamento dell’età (da 10 ad 8 anni) alla quale la terapia farmacologica può essere instaurata;

- l’inclusione delle statine come potenziali farmaci di prima linea in bambini che non presentano fattori di rischio e che hanno livelli di colesterolo particolarmente elevati (≥190 mg/dL) nonostante opportuno programma dietetico.

Nello specifico secondo le nuove raccomandazioni in pazienti di 8 anni o più con concentrazioni di LDL ≥ 190 mg/dL (o di ≥ 160 mg/dL con una storia familiare di malattia precoce di cuore o ≥ 2 ulteriori fattori di rischio o ≥ 130 mg/dL se è presente diabete mellito), va preso in considerazione l'intervento farmacologico. L'obiettivo iniziale è quello di abbassare le LDL a < di 160 mg/dL. Tuttavia l'obiettivo può essere anche quello di ottenere valori < 130 mg/dL o anche < a 110 mg/dL se c'è una forte storia familiare di malattie cardiovascolari, specialmente con altri fattori di rischio, come l'obesità, il diabete mellito, la sindrome metabolica o altre situazioni ad alto rischio.

Fino ad ora l’AAP raccomandava solo una classe di farmaci ipolipemizzanti, ovvero le resine leganti gli acidi biliari come Colestiramina o Colestipolo.

E’ importante sottolineare come tali raccomandazioni non sono basate su di un grading di evidenza ma si basano solo sull’opinione di esperti (livello di evidenza C).

Attualmente esistono almeno 40 trial randomizzati controllati che “certificano” l’efficacia delle statine nella prevenzione della malattia cardiovascolare nell’adulto

La gran parte degli studi sull’adulto sono studi di prevenzione secondaria (prevenzione dopo un pregresso evento cardiovascolare), condizione pressoché rara in pediatria. Inoltre bisogna tener conto del fatto che gli effetti pleiotropi delle statine si esplicano nei confronti di placche aterosclerotiche in stadio avanzato, condizione estranea all’età pediatrica (Brook et al 2007)

Non è sicuramente dimostrato che nel bambino la correzione precoce dello stato di dislipidemia che si associa all’obesità possa ridurre l’incidenza di eventi cardiovascolari maggiori e della mortalità. Sembra tuttavia esserci una correlazione tra il BMI in età pediatrica (soprattutto nei maschi tra 7-10 anni e femmine 10-13 anni) e l’incidenza di eventi cardiovascolari fatali e non in età adulta. (Baker JL et al. 2007)

In età pediatrica l'efficacia delle statine è stata valutata prendendo in esame 8 RCT che hanno arruolato una popolazione pediatrica complessiva di 947 pazienti di età compresa tra gli 8 ed i 18 anni (età media dei soggetti trattati risulta pari a 14.7 anni) affetti da ipercolesterolemia familiare.

La durata media di somministrazione / osservazione è stata di 27 settimane, con un range variabile dalle 6 alle 96 settimane. I dati di efficacia e sicurezza emergenti da questi trials clinici appaiono rassicuranti. In termini di efficacia si è vista una riduzione media dei livelli di LDL pari a 73 mg/ dl (IC 95%: 62-86 mg/dl) rispetto al placebo. Inoltre, il ricorso ad end-point surrogati ha consentito di documentare un miglioramento della funzione endoteliale nei bambini con elevati livelli di colesterolo e trattati con statine, in confronto a bambini trattati con il placebo ed anche una riduzione dell'ispessimento medio dell'intima della carotide.

Per quanto riguarda i risultati in termini di sicurezza/tossicità in tutti gli 8 RCT gli effetti avversi si sono dimostrati distribuiti in uguale misura nei trattati e nei gruppi placebo. Non sembra esserci una diretta correlazione tra l’entità degli effetti avversi, la tossicità epatica e muscolare, lo sviluppo sessuale e staturale ed il tipo e/o dosaggio delle singole statine. (Cannioto Z. 2008).

Risultati incoraggianti giungono anche dall’unico studio condotto su popolazione pediatrica affetta da ipercolesterolemia familiare in cui il periodo medio di assunzione è più lungo (4, 5 anni). Si è vista una riduzione media di LDL del 29, 2 +/- 17.3% (rispetto ai valori di partenza e dati di sicurezza quasi assoluti), solo 2 casi con rialzo di CPK, poi risultati imputabili alla elevata attività fisica dei soggetti, 4 casi di mialgie transitorie senza rialzo di CPK, sviluppo sessuale e di crescita normale. Inoltre l’end point surrogato di riduzione dello spessore dell’intima media risultava favorevolmente condizionato dalla introduzione precoce della terapia (Rodenburg, J. et al 2007).

I dati fin qui presi in esame anche se rassicuranti, sono tuttavia dati limitati, di breve periodo, e per tale motivo non easustivi e conclusivi.

Sembra essenziale intraprendere RCT policentrici su coorti per valutare l’efficacia e la sicurezza dei trattamenti di prevenzione primaria a lungo termine

Bibliografia

1. Abifadel M, Varret M, Rabes JP, et al. Mutations in PCSK9 cause autosomal dominant hypercholesterolemia. Nat Genet 2: 154–156, 2003.

2. Alrasadi K, Alwaili K, Awan Z, Valenti D, Couture P, Genest J. “Aortic calcifications in familial hypercholesterolemia: potential role of thelow-density lipoprotein receptor gene”. Am Heart J. 2009 Jan; 157 (1) : 170-6.

3. American Accademy of Pediatrics Expert Panel of the National Education Programm NCEP 1992

4. Arca M, Campagna F, Pigra G. La genetica delle dislipidemie. Grandangolo in Diabetologia 6: 17-27, 2005.

5. Baker JL, Olsen LW, Sørensen TI. Childhood body-mass index and the risk of coronary heart disease in adulthood. N Engl J Med 2007; 357: 2329-37.

6. Bartolozzi G. Lo screening dei lipidi e delle lipoproteine in pediatria (parte seconda). Medico e Bambino pagine elettroniche 2008; 11 (8)

7. Benjannet S, Rhainds D, Essalmani R, et al. NARC-1/PCSK9and its natural mutants: zymogen cleavage and effects on the low density lipoprotein (LDL) receptor and LDL cholesterol. J BiolChem 47: 48.865–48.875, 2004.

Corrispondenza: Caterina Munafò,

UOC di Genetica ed Immunologia

Pediatrica, AOU G.Martino,

Dipartimento di Scienze Pediatriche

Mediche e Chirurgiche, pad. NI,

Policlinico Universitario, Messina Tel.

0902213114- Fax 0902213788;

e-mail: c.munafo@unime.it

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