Rivista Italiana di Genetica e Immunologia Pediatrica - Italian Journal of Genetic and Pediatric Immunology
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Markers di stress ossidativo in bambini con Sindrome di Down
S. Briuglia, C. Cuppari, D. Comito, B. Russo, R. Caruso, I. Loddo, L. Melcarne, G. E. Calabrò, D. V. Salpietro, R. Gallizzi
Dipartimento di Scienze Pediatriche Mediche e Chirurgiche, UOC di Genetica e Immunologia Pediatrica, Università di Messina

Abstract

Down Syndrome, or trisomy 21 is a chromosomal disorder caused by the presence of all or part of an extra 21st chromosome (21q22.2). The over expression of genes mapped on chromosome 21 determines the phenotype that characterizes individuals with Down Syndrome. The state of oxidative stress of down patients is correlated at the complications that arise in these subjects.

The aim of our study is assess the state of oxidative stress in patients with Down Syndrome, using as markers serum levels of MDA/HNE. Our results show that our Down patients have higher serum levels of MDA/HNE than the control group, statistically significant (p< 0.05). Our study supports some research showing a state of oxidative stress in individuals with Down Syndrome.

Laboratory parameters examined are useful markers for assessing the presence of oxidative damage.

Therefore, is possible early intercept subject at risk of oxidative damage, which may be included in a more targeted protocols of follow up and therapy.

Riassunto

La Sindrome di Down è una cromosomopatia determinata dalla presenza in triplice copia del cromosoma 21 o di parte di esso (21q22.2). L’over-espressione dei geni in esso mappati determina il fenotipo che contraddistingue i soggetti con Sindrome di Down.

Lo stato di stress ossidativo presente nei soggetti Down è patogeneticamente correlato alle complicanze cui questi soggetti vanno incontro nel corso della vita. Lo scopo del nostro studio è di valutare lo stato di stress ossidativo nei pazienti affetti da Sindrome di Down, utilizzando come markers i livelli sierici della MDA/HNE. I nostri risultati mostrano che i soggetti con Sindrome di Down da noi esaminati presentano un aumento dei livelli sierici di MDA/HNE in confronto al gruppo controllo, statisticamente significativo (p<0.05).

Il nostro studio avvalora alcune ricerche che evidenziano uno stato di stress ossidativo nei soggetti con Sindrome di Down. I parametri laboratoristici esaminati sono utili markers per la valutazione della presenza di danno ossidativo.

E’ possibile quindi intercettare precocemente soggetti a rischio di danno ossidativo, che possono essere inseriti in un protocollo di follow-up ed eventualmente di terapia più mirati.

Keywords: sindrome di Down, stress ossidativo, MDA.

Introduzione

La Sindrome di Down o trisomia 21 è la più frequente cromosomopatia che si osserva alla nascita con un’incidenza valutata da 1/700 ad 1/1000 nati, senza differenze significative tra le razze o le aree geografiche. Il numero delle nascite annuali di bambini con Sindrome di Down appare in diminuzione rispetto agli anni passati, specie per il diffondersi della diagnosi prenatale con l’amniocentesi e delle Ivg (interruzioni volontarie di gravidanza) selettive. Dall’altro lato l'aumento della sopravvivenza fa sì che la conoscenza dell’evoluzione della patologia e delle sue complicanze diventi di notevole importanza per offrire un corretto follow-up del soggetto adolescente e adulto con sindrome di Down. Le cure mediche, l'ambiente familiare, l'educazione e la terapia occupazionale possono condizionare significativamente la qualità di vita dei bambini e degli adolescenti con Sindrome di Down e facilitare la loro transizione verso l'età adulta.

Dal punto di vista genico, la presenza di un cromosoma 21 in più o di una sua parte porta ad una sovraespressione dei geni in esso contenuti (1). Alcuni studi effettuati hanno ipotizzato che per ottenere la sindrome basta la triplicazione di una piccola parte della regione cromosomica, localizzata nel tratto terminale del braccio lungo del cromosoma 21, chiamata Critical Region, (21q22.2) (2). Quest’ultima non è costituita da un singolo piccolo spot ma da zone anche distanti tra loro. In particolare, da uno studio dettagliato di tale regione si è potuto stabilire che alcune zone sono correlate a specifiche manifestazioni cliniche della Sindrome di Down, quali la cardiopatia congenita e la stenosi duodenale, e ad alcune delle principali caratteristiche fisiche: tratti del volto, statura, ipotonia, alterazioni delle mani.

Tuttavia i bambini con Sindrome di Down presentano profonde differenze individuali nelle caratteristiche psichiche, biologiche e fisiche, probabilmente perché i geni in triplice presenza hanno un effetto integrato sull’intero genoma e, con la loro espressione, condizionano il funzionamento di moltissimi altri geni, attivandoli o inibendoli a seconda della costituzione genetica individuale.

Sarebbe questa la base teorica, insieme al resto del patrimonio ereditario, che permetterebbe di comprendere la diversità individuale e la non prevedibilità a priori degli effetti dell’extracromosoma 21, sia per quanto riguarda l’aspetto fenotipico in senso lato, sia per quanto riguarda il manifestarsi o meno delle varie situazioni patologiche.

Il cromosoma 21, nonostante sia il più piccolo dei cromosomi umani, contiene all’incirca 250 geni, e di questi solo 20-50 possono essere inclusi nella regione critica determinante la sindrome.

L’enzima superossido dismutasi (SOD) è coinvolto nella produzione di idrogeno perossido: il suo incremento porta ad un’alterazione del metabolismo dell’ossigeno che potrebbe essere causa sia dell’invecchiamento precoce che della demenza presenile. La rame-zinco superossido dismutasi (SOD-1) protegge le cellule dall’azione nociva dell’ossigeno singoletto e dei radicali liberi prodotti nel normale metabolismo cellulare: l’aumentata produzione di SOD-1 sembra turbare il delicato bilancio metabolico di queste cellule, risultando un’alterata concentrazione di ossigeno attivo (3, 4). Quest’ultimo, soprattutto a livello cerebrale, attacca le membrane lipidiche in un processo conosciuto come “perossidazione lipidica”.

Alla fine ne risulta una diminuita o alterata liberazione di neurotrasmettitori a livello neuronale.

Altri geni implicati sono il gene per la proteina S-100 beta e il gene precursore della sostanza amiloide (APP) che è una delle componenti anatomopatologiche dell'Alzheimer e che è espressa in eccesso negli individui con Sindrome di Down. (5)

Numerosi studi hanno messo in evidenza come individui con Sindrome di Down siano particolarmente esposti ai danni da stress ossidativo, fenomeno biologico alla base dell’usura eccessiva dei tessuti del nostro organismo e che sembrerebbe spiegare alcuni fenomeni di invecchiamento precoce (6, 7) e renderebbe conto dell’insorgenza di malattie autoimmuni e cataratta.

Un aumento dello stress ossidativo in individui con Sindrome di Down potrebbe essere dovuto a un’attività eccessiva dell’enzima CuZnSOD, come anche a uno sbilanciamento in altre attività redox-correlate. Abbiamo valutato in precedenti lavori il ruolo di malondialdeide (MDA) e 5-idrossinonenale (HNE) e gruppi carbonili come markers sierici di stress ossidativo in soggetti talassemici e con candidasi mucocutanea cronica (8, 9). Tali molecole si sono dimostrate utili nell’individuare i soggetti con alterazioni dell’omeostasi redox, che possono essere inquadrati in un programma di follow up e di terapia.

Data questa precedente osservazione e l’evidenza in letteratura di uno stato di stress ossidativo nei soggetti Down, lo scopo del nostro studio è di valutare lo stato di stress ossidativo nei pazienti affetti da Sindrome di Down, in follow-up presso la nostra unità operativa, utilizzando come markers i livelli sierici della MDA/HNE.

Materiali e metodi

Abbiamo arruolato nel nostro studio 13 bambini con Sindrome di Down, di età compresa tra 2 e 16 anni (età media di 6 anni), 9 maschi e 4 femmine, ed un gruppo controllo di bambini sani di pari età e sesso. In tutti i soggetti con Sindrome di Down, le diagnosi erano confermate dall’analisi citogenetica. Tutti i pazienti in questo studio erano regolarmente esaminati presso nostra U.O. di Genetica e Immunologia pediatrica secondo le indicazioni sui controlli di salute, pubblicate nel febbraio 2001, dall’American Academy of Pediatrics “Health Supervision for Children with Down Syndrome”.

Questi individui non presentavano complicanze infiammatorie acute né croniche, confermato dalla negatività degli indici di flogosi al momento del prelievo.

Gli studi sono stati eseguiti in accordo ai principi della Dichiarazione di Helsinki. Il consenso informato era stato ottenuto da tutti i soggetti o dai loro tutori.

Il sangue è stato prelevato in una provetta contenente EDTA ed il siero ottenuto mediante centrifugazione a 200 x g per 15 minuti in una centrifuga 4235 A (ALC Int. S.r.L., Milano, Italia) è stato conservato a -80°C.

Le concentrazioni di malondialdeide (MDA) e 5-idrossinonenale (HNE) nel siero sono state misurate usando un kit colorimetrico (Calbiochem-Novabiochem Corp., La Jolla, CA, USA). La reazione si basa sulla condensazione (a 45 °C ed in ambiente acido) tra una molecola di MDA o di 4-idrossialchenale (entrambi prodotti finali della perossidazione lipidica) con due molecole di N-metil-2-fenilindolo, che porta alla formazione di un cromoforo stabile con una lambda max a 586 nm.

     

     

Tutti i risultati sono stati espressi come media +/- DS ed analizzati statisticamente mediante il test t di Student per dati indipendenti, considerando come significativa una differenza con P < 0.05.

Risultati

I nostri risultati mostrano che i soggetti con Sindrome di Down da noi esaminati presentano un aumento dei livelli sierici di MDA/HNE in confronto al gruppo controllo, statisticamente significativo (p<0.05). I livelli di MDA/HNE nei soggetti Down sono risultati in media di 33.281 ± 5.50 nmol/ml, con un valore nel gruppo controllo di 15.384+/- 1.42 nmol/ml (fig.1)

     

Fig. 1: I livelli sierici di MDA/HNE nei bambini con sindrome di Down

     

Discussione

La Sindrome di Down è una cromosomopatia determinata dalla presenza in triplice copia del cromosoma 21 o di parte di esso (21q22.2). L’over-espressione dei geni in esso mappati determina il fenotipo che contraddistingue i soggetti con Sindrome di Down e spiegherebbe i meccanismi patogenetici che sono alla base delle complicanze cui questi soggetti vanno incontro.

Sono stati condotti numerosi studi che riguardano le anomalie raggruppate nella generica definizione di “stress ossidativo” e altre importanti osservazioni riguardano i fenomeni di apoptosi e la loro relazione con l’invecchiamento precoce e il morbo di Alzheimer (5). In letteratura è stato dimostrato che lo stato di stress ossidativo presente nei soggetti Down è patogeneticamente correlato alle complicanze cui questi soggetti vanno incontro nel corso della vita (10, 11).

L’aumento della sopravvivenza di questi soggetti rende di primaria importanza il miglioramento del follow up, l’individuazione di markers utili per la prevenzione e la diagnosi precoce delle complicanze, al fine di migliorare la qualità di vita di questi soggetti. La ridotta mortalità infantile ed adolescenziale dei soggetti Down è da attribuire principalmente alla maggiore diffusione e tempestività degli interventi chirurgici al cuore, al migliore trattamento delle malattie infettive intercorrenti e al miglioramento dello stato di salute generale. Nella valutazione dell’invecchiamento precoce nel paziente con sindrome di Down, ha suscitato notevole attenzione la relazione presente fra la sindrome di Down e la malattia di Alzheimer (12).

Lo stress ossidativo è definito come uno sbilanciamento tra processi biochimici che portano alla produzione di specie reattive dell’Ossigeno (ROS) e quelli responsabili della rimozione dei ROS, la cosiddetta cascata cellulare antiossidante. I tessuti che diventano soggetti allo stress ossidativo testimoniano lo steady state dei livelli di danno mediato dai ROS su tutte le biomacromolecole (polinucleotidi, proteine, lipidi e zuccheri) che possono portare a una mancanza critica delle funzioni biologiche e infine all’apoptosi. I mitocondri sono degli organelli essenziali per il mantenimento delle funzioni cellulari, perché il bisogno di alta-energia li rende fortemente dipendenti dalla fosforilazione aerobica ossidativa, che è invece la maggiore fonte di ROS. Tutti gli organismi aerobi producono livelli pur minimi di ROS, per lo più per la produzione di superossido dalla reazione di molecole dell’Ossigeno nella catena di trasporto degli elettroni mitocondriale, dove si riducono gli equivalenti accumulati (4). Il superossido, che è anche generato dalla burst activity respiratoria dei neutrofili, può essere successivamente trasformato in altre classiche specie ROS, quali H2O2 e radicali idrossidi. I ROS possono anche formarsi da metallo-enzimi alterati per mutazioni o danneggiati e coinvolti nel metabolismo ossidativo. Le specie reattive generate dai mitocondri hanno diversi bersagli cellulari, includendo gli stessi componenti mitocondriali (lipidi, proteine DNA). La mancanza di istoni nel DNA mitocondriale (mDNA) e la diminuita capacità di riparare il DNA rende i mitocondri un facile bersaglio di eventi dello stress ossidativo. Usualmente considerato come la causa principale del danno da stress ossidativo, il radicale idrossile reagisce indiscriminatamente con tutte le biomacromolecole (13).

In effetti, un evento di stress ossidativo si produce all’interno di una cellula quando si verifica uno squilibrio tra la produzione di radicali liberi e la capacità del sistema antiossidante di neutralizzarli.

La protezione delle strutture citoplasmatiche dal danno ossidativo avviene attraverso l’azione di tre sistemi enzimatici antiossidanti: la superossido dismutasi, la catalasi e la glutatione perossidasi. La neutralizzazione dei radicali liberi rilasciati dai fagociti in ambito extracellulare avviene invece principalmente a opera di sostanze antiossidanti non enzimatiche come la ceruloplasmina e la vitamina C. Nel sangue l’azione antiossidante è svolta dagli urati, dalle proteine plasmatiche, dalla vitamina C e dalla vitamina E.

La cellula presenta un’omeostasi enzimatica in grado di neutralizzare la produzione di radicali liberi di origine esogena ed endogena, rappresentata dall’azione sinergica della superossido dismutasi (SOD), della catalasi (Cat), della glutatione perossidasi (GSHPx) e della carbonil reduttasi (CBR). I geni degli enzimi SOD1 e CBR mappano sul cromosoma 21, rispettivamente alla banda 21q22.11 e 21q22.12 (14). Studi recenti suggeriscono, infatti, che la sovraespressione del gene SOD, che mappa sul cromosoma 21, e l’alterato rapporto SOD/Cat+GSHPx porti ad un severo stress ossidativo nei soggetti con sindrome di Down (15).

I principali meccanismi con cui i radicali liberi, non contrastati efficacemente dal sistema antiossidante, possono provocare condizioni patologiche sono la perossidazione lipidica. È un processo durante il quale i lipidi contenenti acidi grassi insaturi e i loro esteri vengono direttamente ossidati dall’ossigeno molecolare. Porta alla distruzione dei lipidi di membrana, producendo lipidi perossidati e aldeidi, come la Malondialdeide (MDA) e i 4-idrossialchenali, tra cui la più conosciuta 4-idrossi-2 (E) -nonenale (4-HNE), che sono addotti non stabili di reazione. La misura di questi due composti fornisce un indice della perossidazione lipidica (16) ;

La perossidazione proteica è un processo che comporta una modificazione covalente delle proteine indotte da ROS o intermedi dello stress ossidativo. Markers di ossidazione proteica sono la formazione di gruppi carbonili e sulfidrili.

L’azione mutagena sul DNA, per cui i radicali liberi prodotti dai fagociti possono indurre la rottura delle catene di DNA ed essere causa di aberrazioni cromosomiche; l’apoptosi, che è un meccanismo fisiologico di morte cellulare che permette il ricambio cellulare dei tessuti.

Molti degli agenti che inducono apoptosi sono ossidanti oppure attivatori del metabolismo ossidativo cellulare e molte sostanze capaci di inibire l’apoptosi sono antiossidanti. Ciò suggerisce un ruolo cruciale dei radicali liberi nella regolazione della morte cellulare programmata; la proteolisi incontrollata. Il principale inibitore delle proteasi, l’alfa-1 antitripsina, ricopre un ruolo cruciale nella protezione dei tessuti dagli enzimi proteolitici, ma è estremamente sensibile all’inattivazione da parte di sostanze ossidanti.

L’attivazione cronica dei fagociti può pertanto condurre ad uno squilibrio tra le proteasi e i loro inibitori tissutali, a vantaggio delle prime, con conseguente proteolisi tissutale incontrollata; la disfunzione immunitaria.

I radicali ossidanti prodotti dai fagociti e rilasciati nello spazio extracellulare inibiscono la chemiotassi, la fagocitosi e l’attività antimicrobica dei fagociti circostanti. Sembra inoltre che inibiscano la proliferazione dei linfociti T e B, così come l’attività delle cellule natural killer.

La perossidazione lipidica è un processo ben conosciuto che danneggia le cellule sia animali che vegetali. Porta alla distruzione dei lipidi di membrana, producendo lipidi perossidati e aldeidi come la Malondialdeide (MDA) e i 4-idrossialchenali tra cui la più conosciuta 4-idrossi-2 (E) -nonenale (4-HNE). La misura di questi due composti fornisce un indice della perossidazione lipidica.

La 4-HNE è una sostanza reattiva responsabile degli effetti del danno da stress ossidativo ed è collegato al processo aterosclerotico e al danno epatico. Odetti et al (17) hanno dimostrato che ci sono cambiamenti statisticamente significativi nei livelli di 4-HNE nel cervello di soggetti Down. Jovanovic et al. (18) hanno trovato che sia MDA che 8-idrossi-2’-deossiguanosina (un biomarker del danno ossidativi al DNA) erano significativamente elevati nelle urine di individui con sindrome di Down. In altri precedenti studi sono stati dimostrati livelli aumentati di allantoina in pazienti con sindrome di Down, che è un prodotto ossidativi non-enzimatico dell’acido urico negli uomini. Carratelli et al. (11) hanno determinato una ridotta capacità antiossidante nel sangue di pazienti con sindrome di Down.

Un recente studio (19) ha riportato nei soggetti Down un aumento dei gruppi carbonili, prodotti dalla perossidazione delle proteine, mentre i livelli sierici di 4-HNE e la capacità anti-ossidante non erano alterati in maniera statisticamente significativa rispetto al gruppo controllo.

Il nostro studio conferma i dati della letteratura che evidenziano uno stato di stress ossidativo nei soggetti con Sindrome di Down. I livelli dei markers del danno ossidativo lipidico MDA/HNE sono infatti risultati aumentati in maniera statisticamente significativa rispetto al gruppo controllo.

L’aumento dei livelli di MDA e HNE (prodotti finali della degradazione perossidativa dei fosfolipidi) nel siero dei pazienti affetti da sindrome di Down rispetto ai controlli normali evidenzia la presenza di un evidente stato di stress ossidativo, che può essere una concausa nell’aggravarsi del quadro patologico caratteristico di questa condizione clinica.

Con il nostro studio abbiamo evidenziato che i parametri laboratoristici esaminati sono utili markers per la valutazione della presenza di danno ossidativo. E’ possibile quindi individuare soggetti a rischio di danno ossidativo, che possono essere inseriti in un protocollo di follow-up ed eventualmente di terapia e dietoterapia più mirati.

Futuri studi aiuteranno a stabilire il potenziale del supplemento di antiossidanti nei bambini con sindrome di Down per prevenire il danno ossidativo dei lipidi, delle proteine e di altre biomolecole.

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Corrispondenza: Silvana Briuglia, UOC di Genetica ed Immunologia Pediatrica, AOU G.Martino, Dipartimento di Scienze Pediatriche Mediche e Chirurgiche, pad. NI, Policlinico Universitario, Messina.

Tel. 0902213114- Fax 0902213788;

e-mail: sbriuglia@jumpy.it

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