RIGIP
Rivista Italiana di Genetica e Immunologia Pediatrica - Italian Journal of Genetic and Pediatric Immunology
Anno I numero 3 - ottobre 2009| direttore scientifico: Carmelo Salpietro - direttore responsabile: Giuseppe Micali
Osteogenesi imperfetta di tipo III in due gemelle monozigoti: aspetti genetici, clinico-diagnostici e terapeutici

Osteogenesis imperfecta type III in monozygotic twin sisters: focus on clinical, genetic and therapeutic aspects

Maria Concetta Cutrupi, Vanessa Raffa, Silvio Mazziotti *, Giovanni Stroscio *, Giovanna Elisa Calabrò, Antonino Randazzo, Federica Sancetta, Vincenzo Salpietro, Piera Vicchio, Andreea Deak, Paolo Rossi, Laura Colavita, Valeria Ferraù, Silvana Briuglia

* UOC Radiodiagnostica, Dipartimento di Scienze Radiologiche, Università di Messina Dipartimento di Scienze Pediatriche, UOC Genetica e Immunologia Pediatrica, Università di Messina

Abstract

Osteogenesis imperfecta is one of the most common groups of inherited disorders of connective tissue characterized by ocular complications, dentinogenesis imperfecta, hearing loss, joint laxity, restrictive pulmonary disease, and short stature. We describe a case report of monozygotic twin sisters affected by osteogenesis imperfecta type III diagnosticated at birth focusing on the clinical, genetic and therapeutic aspects.

Riassunto

L'osteogenesi imperfetta è una delle più comuni malattie ereditarie del tessuto connettivo caratterizzata da complicanze oculari, dentinogenesi imperfetta, perdita dell'udito, lassità articolare, malattia polmonare restrittiva, e bassa statura. Descriviamo il caso di due gemelle monozigoti affette da osteogenesi imperfetta tipo III diagnosticata alla nascita, concentrandoci sugli aspetti clinici, genetici e terapeutici.

Caso clinico

Descriviamo il caso clinico di due sorelle gemelle monozigoti giunte alla nostra osservazione all’età di tre anni. Primogenite di genitori non consanguinei, sono nate alla 37° settimana da TC da gravidanza complicata da IUGR (con brevità degli arti inferiori). Apgar 7 al 1° min. 8 al 5° min. Alla nascita l’esame obiettivo segnalava parametri auxologici tra il 3° e 10° centile, presenza di fontanelle anteriori e posteriori molto ampie e brevità dei femori. In seguito alla comparsa di fratture multiple insorte già alla terza giornata di vita, veniva sospettata una forma di osteogenesi imperfetta per cui veniva avviata l’indagine molecolare. L’esame genetico-molecolare dei geni del collagene di tipo I (COL1A1, COL1A2) mostrava l’ identificazione della mutazione del gene COL1A2 codificante per la catena alfa 2 del collagene 1: esone 45, g.93699989G->T (NC_000007). Tale mutazione provoca un cambiamento aminoacidico Gly>Val, da ritenersi causativo di osteogenesi imperfetta tipo III. Lo screening dei collageni prodotti da fibroblasti cutanei mostrava modificazioni post-traduzionali del collagene tipo I. Veniva intrapreso protocollo terapeutico con bifosfonati allo scopo di ridurre l’incidenza di fratture, ridurre il dolore, aumentare la velocità di crescita, influenzare positivamente i markers metabolici ossei e la densità minerale. All’esame obiettivo-dismorfologico le due bambine presentavano bassa statura, macrocefalia, sclere blu, impianto basso delle orecchie, brevità degli arti superiori e inferiori con femori curvi (Foto a, b, c), ernia inguinale dx. I genitori avevano richiesto la consulenza per chiedere maggiori informazioni sulla patologia, sul rischio di ricorrenza in previsione di una possibile futura gravidanza e notizie riguardo eventuale terapia cellulare mediante trapianto di cellule mesenchimali da midollo osseo di donatori compatibili.

Proponiamo questo caso clinico per porre l’attenzione sul fatto che dopo tre anni di contatto con la patologia i genitori avevano delle notizie confuse ed equivoche soprattutto sulla modalità di trasmissione della malattia e sull’utilizzo della terapia con cellule mesenchimali.

Foto A, B, C - Incurvamento del femore bilateralmente, Diafisi Sottili, Osteoporosi diffusa

Deformità ad angolo del femore e ridotto spessore corticale

Discussione

Aspetti genetici

Le alterazioni qualitative o quantitative delle proteine strutturali della matrice extracellulare sono responsabili di un ampio gruppo di patologie, le osteocondrodisplasie collageniche, delle quali la rappresentante più eclatante è l’osteogenesi imperfetta (OMIM 166200;166210, 166220). L'osteogenesi imperfetta è la più comune malattia genetica dell’osso caratterizzata principalmente da fragilità e ridotta massa ossea, la sua prevalenza è stimata tra 1 su 10.000 a 1 su 20.000 nascite. La gravità varia ampiamente da forme letali in periodo perinatale a forme con fragilità e riduzione della massa ossea molto lieve e con aspettativa di vita normale, fino a forme fruste così leggere da rendere difficoltosa la diagnosi clinica. Per tale motivi, essendo una malattia con uno spettro così ampio di severità clinica, ogni tentativo di creare una classificazione risulta inevitabilmente incompleto. La classificazione clinica proposta da Sillence e colleghi nel 1979 (Sillence at al. 1979), che prende in considerazione i parametri clinici, radiologici e genetici è tuttora accettata con i dovuti aggiornamenti per cui ai 4 tipi maggiori (I-IV) elencati da Sillence, negli ultimi anni, sono state aggiunti altri 3 tipi: tipo V, VI e VII. L’osteogenesi imperfetta di tipo III è la forma più grave compatibile con la sopravvivenza ed è dovuta a mutazioni qualitative in uno dei 2 geni (COL1A1 e COL1A2) che codificano per le catene del collagene I che rappresenta l’80% del contenuto proteico dell’osso ed è la proteina strutturale principale della matrice ossea, della cute e dei tendini. Più di 200 mutazioni sono state identificate in uno dei due geni COL1A1 o COL1A2. L’ereditarietà è di tipo dominante per tutte le forme che possono presentarsi come mutazioni de novo o familiari. La ricorrenza di prole affetta da genitori sani del tipo III, II e IV, è dovuta nella stragrande maggioranza dei casi al fenomeno del mosaicismo germinale parentale (Lund AM, et al., 1997). In passato era stata postulata una modalità autosomica recessiva, tuttora riportata in alcuni testi e fonte di equivoci in sede di consulenza genetica: le conoscenze attuali permettono di affermare nell’assoluta maggioranza dei casi che l’osteogenesi di tipo III ha ereditarietà autosomica dominante; è tuttavia riportata in letteratura la descrizione di una forma rara di osteogenesi di tipo III riscontrata in popolazioni particolari con alto grado di incrocio (Amerindi, Pakistani, nativi Sudamericani) con ereditarietà francamente recessiva non attribuibile a difetti strutturali del collagene I. (Cao A. et al. 2004).

Apetti clinico-diagnostici

La diagnosi di osteogenesi imperfetta è abbastanza semplice nei casi che presentano fragilità ossea, con fratture per traumi anche banali, sclere blu e alterazioni della dentizione. Problemi possono sorgere nella forma letale (OI di tipo II) a causa della diagnosi differenziale che deve essere posta con la displasia tanatofora, la acondrogenesi e la forma autosomica recessiva dell’ipofosfatasia e nelle forme lievi (OI di tipo I e IV) che devono essere distinte da altre patologie quali osteoporosi idiopatica giovanile o la sindrome del bambino battuto o “Non Accidental Injury” (NAI) o da forme di abuso infantile. La diagnosi di osteogenesi di tipo III spesso viene effettuata alla nascita per le alterazioni dei parametri auxologici (peso e lunghezza inferiori alla norma) e per le marcate deformazioni legate alle fratture in utero. Questi pazienti hanno un viso triangolare con macrocefalia, e micrognatia. Dal punto di vista radiologico la volta cranica è demineralizzata, le costole e le ossa lunghe sono sottili con evidenza di fratture o deformità delle ossa lunghe, e osteopenia a carico dello scheletro (Mottes M, et al., 1993), (Byers 1993). In qualche caso sono presenti a livello epifisario di alcune ossa lunghe, specialmente del femore, inusuali strutture "cistiche" ("a pop corn"). Queste sono zone che presentano una profonda alterazione strutturale della cartilagine di accrescimento, per cui si ha un accrescimento ridotto con deficit staturale molto marcato. (Cao A. et al. 2004). Le frequenti fratture delle ossa lunghe risultano in deformità ad angolo che, unitamente al ridotto spessore corticale, riducono la capacità di sostenere il peso e aggravano ulteriormente la tendenza alle fratture. Le deformità ad angolo e la riduzione dello spessore corticale costituiscono un fattore aggravante per le fratture (Lund AM et al., 1999). La crescita staturale è generalmente molto compromessa da fratture e deformità, e l'altezza finale da adulto è di solito molto deficitaria, aggirandosi tra gli 80-120 cm, con riduzione anche dell'altezza del tronco (Lund AM et al., 1999). Il coinvolgimento del tronco può causare una grave insufficienza respiratoria restrittiva a causa dello sviluppo precoce (all'età di 5-6 anni) di una grave cifoscoliosi (Engelbert RH, et al., 1998). La comparsa di invaginazione basilare clinicamente significativa è frequente durante l'infanzia e l'adolescenza (Charnas LR, et al., 1993) e può evolvere verso un quadro drammatico di compressione del tronco nervoso, con siringomielia ed ostruzione al deflusso del liquido cefalorachidiano con idrocefalo sintomatico che richiede l'intervento neurochirurgico (Sawin PD, et al., 1997).I segni e sintomi possono includere dolori di testa, alterazioni funzionali dei nervi cranici inferiori, iperiflessia, nistagmo, atassia e tetraparesi. Altri reperti comuni sono sclere azzurrognole, ipoacusia, costipazione, dentinogenesi imperfetta ed altri importanti problemi orali (malocclusioni, sviluppo dentale ritardato o accelerato, eruzioni dentarie ectopiche) (O' Connell AC, et al., 1999). Risulta difficile diagnosticare tale patologia in epoca prenatale. E’ stato documentato l’uso dell’ecografia durante il secondo trimestre di gravidanza, tuttavia la diagnosi prenatale, non è agevole. L'ecografia rivela spesso unicamente i femori incurvati e accorciamento degli arti in epoca piuttosto tardiva.

Aspetti terapeutici

Le problematiche terapeutiche variano in rapporto all'età. Nel bambino piccolo il problema principale sta nella prevenzione e nel trattamento delle fratture e delle infezioni respiratorie. Successivamente l'obiettivo è quello di prevenire le deformità, migliorare le capacità fisiche e stimolare quelle intellettuali, per un recupero dell'individuo ad una vita sociale e produttiva. Per ottenere questi scopi sono disponibili in atto tre tipi di trattamento: trattamento chirurgico, trattamento riabilitativo e terapia farmacologica. Il trattamento chirurgico (posizionamento di chiodi intramidollari, chirurgia spinale e delle invaginazioni basilari) ha lo scopo di aiutare il paziente a raggiungere il massimo grado di autonomia motoria compatibile con la gravità della malattia. Per coloro che non potranno conquistare la stazione eretta e la deambulazione, esso sarà comunque utile per prevenire ulteriori fratture e per correggere le deformità e irrobustire gli arti inferiori. L'impianto di chiodi endomidollari alle ossa lunghe può essere eseguito con un infibulo (barra metallica collocata all'interno dell'osso nel canale midollare) non estensibile e fisso, di più semplice inserimento, ma che, non seguendo l'osso nel suo accrescimento, richiede frequenti sostituzioni; o telescopico, che si allunga assecondando l'accrescimento osseo sino a quasi il doppio della lunghezza iniziale (ha quindi una durata maggiore, anche se la tecnica chirurgica è più complessa e richiede di ancorare le due parti del chiodo alle estremità dell'osso).Il trattamento riabilitativo, che favorisce lo sviluppo neuromotorio del bambino, deve essere precoce: precedere e seguire ogni intervento chirurgico. Deve essere mirato inoltre alle effettive capacità ed esigenze del bambino, ricordando che il livello di autonomia motoria è a volte inferiore alle potenzialità del paziente e condizionato dalla paura del rischio-frattura e dal dolore. Di grande utilità sono l'attività in piscina e la rieducazione respiratoria. La terapia farmacologica che si avvale dell’uso dei bifosfonati ha un impatto drammaticamente positivo sulla morbilità dei pazienti affetti da osteogenesi di tipo III, anche di quelli più piccoli. (Gandon-Laloum S. 2009) (Hasegawa K, 2009). I bifosfonati inibiscono il riassorbimento osseo e determinano un incremento della densità ossea, una riduzione del tasso di fratture e del dolore, senza presentare effetti collaterali. (Jakubowska PEet al 2009) Nei pazienti con forme moderate può essere utile la terapia con GH che ha azione di stimolo della sintesi collagenica. (Antoniazzi F. et al., 2000). Nel 1999 sulla rivista Nature Medicine e apparso un articolo relativo ai primi tentativi di terapia cellulare della forma tipo III di osteogenesi imperfetta su tre bambini (1 femmina e 2 maschi) mediante trapianto di cellule mesenchimali da midollo osseo di donatori compatibili previa deplezione del ricevente. (Horwitz EM, et al., 1999). Il livello di attecchimento è stato molto basso (1, 5-2% degli osteoblasti derivati dalle cellule mesenchimali del donatore). Modelli murini naturali o creati in laboratorio sono usati per esperimenti di trapianto di midollo anche in epoca prenatale (Guillot PV et al., 2008). Tuttavia anche se la possibilità di coltivare e manipolare in vitro cellule mesenchimali che poi possano essere infuse endovena nei pazienti appare come uno strumento eccezionale per futuri approcci di terapia genica e suscita molto interesse in atto sono seri i dubbi relativi all’efficacia terapeutica di tale approccio.

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Trimestrale di divulgazione scientifica dell'Associazione Pediatrica di Immunologia e Genetica
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