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Sindrome di Attivazione Macrofagica: clinica, diagnosi e terapia

Manti S, Crapanzano M, Barone C, Carucci NS, Pizzino MR, Ferraù V, Sturiale M, Cuppari C, Salpietro C

Dipartimento di Scienze Pediatriche, Ginecologiche, Microbiologiche e Biomediche - UOC di Genetica ed Immunologia Pediatrica, Università di Messina


Introduzione

La sindrome da attivazione macrofagica (MAS), anche conosciuta come sindrome emofagocitica o linfoisticitosi emofagocitica (tabella I), è un’entità clinica caratterizzata da febbre, epatosplenomegalia, linfoadenopatia, pancitopenia, ipertrigliceridemia, ipoalbuminemia ed ipofibrinogenemia, talora emorragia, disfunzione del sistema nervoso centrale (SNC) e coinvolgimento multi organo (renale, epatico) ed iperferritinemia. La MAS è un disordine della regolazione immunitaria in risposta ad un agente scatenante. In relazione a quest’ultimo, distinguiamo due forme: primaria, secondaria. La MAS può, infatti, estrinsecarsi in corso di malattie infiammatorie sistemiche (es. AIG, LES), può coincidere con eventi neoplastici e può essere anche indotta da infezioni virali (es. EBV, CMV, Parvovirus, Herpesvirus), batteriche (es. Gram-, brucellosi) e fungine (1). La MAS generalmente esordisce nella fase iniziale ed attiva della malattia di base. La mortalità è compresa tra il 10 e il 20%.

Tab 1. Classificazione dei disordini istiociti

Sebbene a tutt’oggi i meccanismi eziopatogenetici della MAS siano sconosciuti, si ritiene che alla base di questa sindrome possa esserci un'alterata regolazione acquisita dei linfociti T e dei linfociti natural killer (NK), che causando un'eccessiva attivazione dei monociti e di altre cellule ad attività fagocitica, inducono un aumento rilascio di citochine pro-infiammatorie quali: IL-1 (Fig.1, Fig. 2), IL-6, IL-10, IL-12, IL-18, TNF-a ed IFN-y (Tabella II). Tali alterazioni immunologiche, associate ad incrementati livelli sierici di ferritina, portano ad un’intensa reazione infiammatoria sistemica che rende ragione del quadro clinico e morfologico.

Tab. 2. Principali citochine coinvolte nell’eziopatogenesi della MAS: caratteristiche immunologiche

Fig.1 Ruolo dell’IL-1 nell’infiammazione. Charles A. Dinarello. Blocking IL-1 in systemic inflammation. JEM. 2005;201:9 1355-1359  

Fig. 2 Verosimile meccanismo eziopatogenetico della MAS. La terapia corticosteroidea ripolarizza la cellula T con conseguente blocco della sintesi delle citochine pro-infiammatorie e switch verso quelle anti-infiammatorie

Manifestazioni cliniche e diagnosi

La diagnosi di MAS è prettamente clinica e il sospetto si pone in un paziente che si presenta con ipertermia, spesso persistente ed elevata e scarsamente responsiva agli antibiotici, epatosplenomegalia, linfadenopatia, compromissione dello stato generale. Tali segni e sintomi possono essere in alcuni casi preceduti da un interessamento neurologico che si appalesa con letargia, convulsioni, cefalea ed irritabilità. Altri segni clinici che supportano la diagnosi di MAS sono infine l’ittero e il sanguinamento. La clinica è poi supportata da reperti di laboratorio suggestivi quali l’aumento delle transaminasi o l’iperferritinemia. La conferma istologica prevede il riscontro dell’emofagocitosi all’interno del sistema reticolo-endoteliale (ma soprattutto midollo osseo), quadro secondario all’iperattivazione dei macrofagi con conseguente patologica fagocitosi di eritrociti (1-3). Nella tabella III sono elencate le principali caratteristiche cliniche, laboratoristiche e istologiche della MAS.

Tab. 3 Principali manifestazioni cliniche e laboratoristiche della MAS

Una diagnosi precoce è spesso difficile poiché non esistono criteri diagnostici validati. Per questo motivo nella pratica clinica si fa riferimento ai criteri utilizzati per la diagnosi della linfoistiocitosi emofagocitica (HLH) redatti nel 1991 e aggiornati poi nel 2004 con l’aggiunta del dosaggio del CD25 (catena α del recettore dell’IL2) e della ferritina. Nel 2012 Ravelli et al. hanno proposto dei criteri più specifici, ancora in fase di valutazione, che potrebbero sostituire quelli attualmente utilizzati (4).

E’ necessaria la presenza di almeno 5 dei seguenti 8 criteri per la diagnosi di MAS:

  1. Febbre elevata (>38.5°C) di durata superiore o uguale ai 7 giorni
  2. Splenomegalia
  3. Citopenia che coinvolga 2 o più linee cellulari:
  • Emoglobina < 9.0 g/dL
  • Piastrine < 100000/mL
  • Neutrofili < 1000/mL
  1. Ipertrigliceridemia (> 3mmol/L) e/o ipofibrinogenemia (< 1.5g/L)
  2. Emofagocitosi in midollo, milza o linfonodi
  3. Ridotta o assente attività delle cellule natural killer
  4. Ferritina >500µg/L
  5. CD25 solubile ³2400 U/mL
  6. Da segnalare come risulti spesso molto difficile documentare la presenza di emofagocitosi a livello del midollo osseo, in quanto la biopsia di tale organo non sempre è dirimente. Questo quadro istologico è più evidente in altri organi quali fegato, milza e linfonodi, ma in questo caso la raccolta di un campione bioptico è rischiosa considerate le alterazioni della cascata coagulativa riscontrate in questi pazienti. Importante comunque sottolineare come l’assenza dell’emofagocitosi non escluda la diagnosi di MAS.

La principale sfida per il clinico è distinguere la MAS da una riacutizzazione dell’artrite idiopatica giovanile sistemica (sAIG) (Tabella IV). Infatti molti segni clinici come la febbre, la splenomegalia e l’anemia, e alcuni reperti di laboratorio come l’aumento della ferritina, sono presenti in entrambe le patologie. Inoltre nei pazienti affetti da artrite sistemica, patologia infiammatoria caratterizzata da leucocitosi, piastrinosi e aumento del fibrinogeno, alcuni criteri diagnostici tipici della MAS quali la citopenia e l’ipofibrinogenemia, si presentano solo negli stadi tardivi.

Tabella IV. Diagnosi differenziale tra artrite idiopatica giovanile e MAS.

Un’altra patologia che deve essere distinta dalla MAS è il lupus eritematoso sistemico, in cui è spesso presente citopenia. In questo caso possono essere dirimenti l’iperferritinemia e l’aumento dell’LDH che indirizzano verso una diagnosi di MAS. Nella diagnosi differenziale rientrano non solo le affezioni reumatiche, ma anche tutte quelle patologie che provocano citopenia, encefalopatia, epatopatia e coagulopatia. Tra queste si ricorda la sindrome di Reye in cui  sono appunto presenti encefalopatia ed epatopatia ma la cui diagnosi è basata sulla presenza di prodromi virali, vomito inspiegabile e un rapido aumento delle transaminasi, dell’ammoniemia e del tempo di protrombina. Può mimare la MAS anche la porpora trombotica trombocitopenica a causa del quadro emorragico CID-like, ma in cui l’aspetto caratteristico è l’anemia emolitica microangiopatica. La MAS deve ancora essere distinta dalle patologie neoplastiche associate alla HLH e dalla forma primitiva di HLH, i cui criteri comprendono l’identificazione della mutazione genetica specifica. Considerata infine la possibile citopenia e l’eziologia virale che può essere responsabile dello sviluppo della MAS, bisogna necessariamente escludere la sepsi, vista la gravità del quadro clinico che a questa si associa.

Terapia

La prima linea terapeutica utilizzata nella MAS è rappresentata dai corticosteroidi che vengono utilizzati a dosaggio elevato. Hadchoel et al. In Francia, hanno descritto sette bambini con AIG complicata da MAS trattata con alte dosi di Corticosteroidi con beneficio (2); gli stessi risultati sono stati ottenuti  in nove bambini con MAS in Inghilterra (3, 5). L’utilizzo di glucocorticoidi in associazione con altri immunosoppressori è stato riportato essere efficace  in 13 bambini con MAS secondaria ad AIG sistemica in Cina (4) e in 6 bambini in India (6). Step successivo nel trattamento della MAS, è la ciclosporina A, nei casi non responsivi al trattamento con corticosteroidi, utilizzata in associazione a quest’ultimi, trattamento utilizzato anche nelle forme  di HLH (7, 8). Alcuni autori descrivono l’utilizzo di Immunoglobiline e.v. nella MAS con beneficio, soprattutto se utilizzati nelle fasi precoci della malattia (9). Recentemente vengono utilizzati farmaci biologici nelle forme più aggressive (10). Minoia et al. (11) nel Novembre 2014 hanno pubblicato i dati relativi  ad uno studio retrospettivo multinazionale e multicentrico, riguardante pazienti con AIG complicata da MAS. 95 clinici hanno partecipato allo studio e inserito i dati per un totale di 362 pazienti appartenenti a 33 nazioni diverse.  Quasi tutti i pazienti (97, 7%) avevano ricevuto corticosteroidi, il più delle volte per via endovenosa (88, 5%). La Ciclosporina è stata somministrata a circa due terzi dei pazienti (61, 2%) e le immunoglobuline per via endovenosa a circa un terzo dei pazienti (36, 3%). Solo il 15, 2% dei pazienti era stato trattato con farmaci biologici, più comunemente con Anakinra (anti-IL-1) (12, Fig. 2). In alcuni casi erano stati utilizzati immunosoppressori diversi dalla ciclosporina e nel 5% dei pazienti plasma-exchange.  Etoposide (chemioterapico) è stato utilizzato nel’l 11, 8% dei casi, prescritto più frequentemente dagli emato-oncologi  che dai reumatologi (9, 9%) (11, 12).

Fig. 2: Meccanismo d’azione e profilo farmacologico dell’anti-IL-1r

 

Bibliografia

  1. Renna S, Piccotti E, Natalizia AR, Bergamino L. La sindrome da attivazione macrofagica da tener presente anche per il pediatra dell’urgenza. Rivista di emergenza e urgenza pediatrica. 2013; 7:1
  2. Hadchouel M, Prieur AM, Griscelli C. Acute hemorrhagic, hepatic, and neurologic manifestations in juvenile rheumatoid arthritis: possible relationship to drugs or infection. J Pediatr 1985; 106: 56-566.
  3. Sawhney S, Woo P, Murray KJ. Macrophage activation syndrome: a potentially fatal complication of rheumatic disorders. Arch Dis Child 2001; 85: 421- 426.
  4. Ravelli A, Grom AA, Behrens EM, Cron RQ. Macrophage activation syndrome as part of systemic juvenile idiopathic arthritis: diagnosis, genetics, pathophysiology and treatment. Genes Immun. 2012; 13:289-298.
  5. Wong PK, Cuello C, Bertouch JV, et al. Effects of pulse methylprednisolone on macrophage chemotactic protein-1 and macrophage inflammatory protein-1alpha in rheumatoid synovium. J Rheumatol 2001; 28 (12):2634-6.
  6. Zeng HS, Xiong XY, Wei YD, Wang HW, Luo XP. Macrophage activation syndrome in 13 children with systemic-onset juvenile idiopathic arthritis. World J Pediatr 2008; 4: 97-101.
  7. Singh S, Chandrakasan S, Ahluwalia J, Suri D, Rawat A, Ahmed N et al. Macrophage activation syndrome in children with systemic onset juvenile idiopathic arthritis: clinical experience from northwest India. Rheumatol Int 2012; 32 (4):881-6
  8. Mouy R, Stephan JL, Pillet P, Haddad E, Hubert P, Prieur AM. Efficacy of cyclosporine A in the treatment of macrophage activation syndrome in juvenile arthritis: report of five cases. J Pediatr 1996; 129: 750-754.
  9. Ravelli A, De Benedetti F, Viola S, Martini A. Macrophage activation syndrome in systemic juvenile rheumatoid arthritis successfully treated with cyclosporine. J Pediatr 1996; 128: 275- 278.
  10. Larroche C, Bruneel F, Andre MH, Bader-Meunier B, Baruchel A, Tribout B et al. Intravenously administered gamma-globulins in reactive hemaphagocytic syndrome. Multicenter study to assess their importance, by the immunoglobulins group of experts of CEDIT of the AP-HP. Ann Med Interne (Paris) 2000.
  11. Minoia F, Davì S, Horne A, Demirkaya E, Bovis F, Li C, Lehmberg K, Weitzman S, Insalaco A, Wouters C, Shenoi S, Espada G, Ozen S, Anton J, Khubchandani R, Russo R, Pal P, Kasapcopur O, Miettunen P, Maritsi D, Merino R, Shakoory B, Alessio M, Chasnyk V, Sanner H, Gao YJ, Huasong Z, Kitoh T, Avcin T, Fischbach M, Frosch M, Grom A, Huber A, Jelusic M, Sawhney S, Uziel Y, Ruperto N, Martini A, Cron RQ, Ravelli A; Pediatric Rheumatology International Trials Organization; Childhood Arthritis and Rheumatology Research Alliance; Pediatric Rheumatology Collaborative Study Group; Histiocyte Society. Clinical Features, Treatment, and Outcome of Macrophage Activation Syndrome Complicating Systemic Juvenile Idiopathic Arthritis. A Multinational, Multicenter Study of 362 Patients. Arthritis Rheumatol 2014; 66 (11):3160-9.
  12. Philip JK, Cron RQ Higher-dose Anakinra Is Effective in a Case of Medically Refractory Macrophage Activation Syndrome, J Rheumatol 2013; 40;743-744.

 

 

 

 

 

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