Rivista Italiana di Genetica e Immunologia Pediatrica - Italian Journal of Genetic and Pediatric Immunology
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La Pediatria Traslazionale

Cuppari C, Manti S, Dipasquale V, Cutrupi MC, Salpietro C

Dipartimento  di Patologia Umana dell’Adulto e dell’Età Evolutiva, UOC Pediatria d'Urgenza con PS e OB, Università degli Studi di Messina, Messina

La Pediatria, come più in generale la medicina, fino a qualche decennio fa era semeiologica, basata esclusivamente su segni e sintomi soggettivi ed obiettivi. Negli anni ‘70-90, con la rivoluzione laboratoristica e strumentale, è diventata tecnologica. Nell’ultimo ventennio la Pediatria possiamo verosimilmente definirla del “crinale”, mutuando una nota terminologia geografica. Da un lato del crinale abbiamo la Pediatria delle “evidenze”, dall’altro la Pediatria “traslazionale”.

Di evidenze si è cominciato a parlare nel 1992 presso il Dipartimento di Epidemiologia Clinica e Biostatistica dell’Università canadese McMaster, dove prende il via l’E. B. M. (EvidenceBased Medicine). Questa branca di studio ha introdotto il concetto che le “evidenze”, informazioni aggiornate e metodologicamente valide della letteratura medica, debbano avere un ruolo preminente nelle decisioni diagnostiche, terapeutiche e prognostiche.  
I precetti dell’EBM sono:
1.    Convertire il bisogno d’informazione (sulla diagnosi, la prognosi, la terapia, la causa, ecc.) in una domanda che consenta una risposta utile (“answerable”).
2.    Ricercare le migliori evidenze con cui rispondere alla domanda.
3.    Valutare criticamente quelle evidenze dal punto di vista della validità (cioè approssimazione alla verità), impatto (entità dell’effetto, “effect size”) e applicabilità (utilità nella pratica clinica).
4.    Integrare la valutazione critica con la competenza clinica e con le caratteristiche biologiche dei pazienti e le circostanze.
Da qui la nascita delle “Linee Guida”: raccomandazioni sviluppate in modo sistematico per assistere medici e pazienti nelle decisioni sulla gestione appropriata di specifiche condizioni cliniche.

 

Tab. 1 La classificazione delle prove e la graduazione delle raccomandazioni

E’ d’esempio a tal proposito l’iniziativa mondiale GINA (Global Initiative for Asthma), nata con l’intento di aumentare la consapevolezza del “problema asma” per migliorarne la prevenzione e la gestione della malattia attraverso un sforzo concertato a livello mondiale.

Fig. 1 Linee guida GINA, 2012

Altro esempio di intervento organico è stato condotto dall’ O.M.S. per la riduzione della diffusione della malattia tubercolare.

Fig. 2 Eur Respir J 2012; 39: 807–819

Tuttavia, a vent’anni dalla sua nascita, l’EBM appare come un contributo necessario ma incompleto per la mancanza dei riferimenti di fisiopatologia e di farmacologia, spesso necessari per adeguare i trattamenti alla variabilità clinica della patologia. È proprio da questa necessità che nasce la ricerca traslazionale che produce risultati biomolecolari pre-clinici rapidamente trasferibili all’attività clinica ("from bench to bedside").
Si tratta, in altre parole, di costruire una sorta di ponte tra la scienza e la medicina, per poter utilizzare nel modo migliore le scoperte dei ricercatoricercando le strategie migliori per poter utilizzare "sul letto del paziente" l'ultima scoperta nel campo della genetica o della biologia molecolare.Grazie alla ricerca traslazionale è stato così recentemente possibile lo sviluppo di sviluppo di ‘terapie personalizzate’.


Le speranze maggiori sono riposte nella farmacogenomica ovvero lo studio di tutti i geni che possono determinare la risposta ad una terapia.
Scopi della farmacogenomica, sono:
•    nel campo della medicina personalizzata, di consentire al clinico di prescrivere per ogni singolo paziente il farmaco o la posologia più adatta al fine di ottenere la massima efficacia clinica e la minore tossicità possibile. Ciò permetterebbe di identificare un “profilo personale terapeutico”
•    La disponibilità di test genetici di predisposizione che potrebbero anche comprendere l’analisi di suscettibilità individuale a contrarre patologie specifiche.
Negli ultimi venti anni uno degli avanzamenti più rilevanti nella medicina moderna si è verificato nel campo dell’oncologia dove la simbiosi tra ricerca e terapia è in continua evoluzione ed ha portato allo sviluppo di strategie per il trattamento dei tumori solidi, dei linfomi e delle leucemie. In questo ambito è stato possibile infatti identificare alcuni marcatori molecolari che vengono usati nella pratica clinica pensiamo ad esempio agli screening per la suscettibilità genetica ad alcuni tumori, alle terapie targeted, alle stratificazioni dei pazienti in base al ‘profilo genetico’ dei loro tumori.
Negli ultimi anni infattisono state sviluppate alcune piattaforme tecnologiche che permettono di definire il ‘profilo genetico’, ovvero l’insieme delle alterazioni genetiche, di ogni singolo tumore. Queste informazioni sono di grande utilità nel trattamento dei pazienti oncologici, in quanto consentono di prevedere quali di questi risponderà meglio a determinate terapie. Il materiale raccolto viene utilizzato allo scopo di caratterizzare e validare marcatori molecolari tumorali  correlabili alla prognosi ed alla progressione della malattia, per la identificazione di quei pazienti che possono beneficiare di un regime terapeutico più intenso, o di una sorveglianza clinica più stretta.
Recentemente nell’ ambito delle LLA, che rappresenta il tumore ematologico pediatrico più diffuso, è possibile, sulla base del profilo genetico tumorale, definire per ogni singolo paziente uno specifico regime terapeutico.


Ottimi risultati sono stati ottenuti dalla ricerca traslazionale nell’ ambito dell’ obesità.
Scansioni cerebrali con la tecnica della risonanza magnetica hanno infatti mostrato che l'ormone leptina favorisce lo sviluppo della materia grigia nella parte del cervello che regola il desiderio e la capacità di controllare il comportamento personale.
La leptina è un ormone importante per la regolazione del peso del corpo, del metabolismo e delle funzioni riproduttive.
Dopo essere stati sottoposti a una terapia di sostituzione di leptina, i soggetti con una mutazione recessiva nel gene dell'obesità (ob) - una popolazione carente di leptina e patologicamente obesa - hanno perso circa la metà del peso corporeo regolando il proprio consumo di cibo. La scoperta suggerisce che la leptina possa svolgere un ruolo nel modulare il comportamento personale e forse il desiderio di cibo.
Altra prospettiva, sempre meno lontana, è la terapia genica e la sua traslazione dal vitro al vivo animale ed umano. Proprio come sta avvenendo per la talassemia major (il 1° Gennaio 2012 è stata effettuata la prima trasfusione di sangue artificiale ottenuto da staminali), per la sindrome di Crigler-Najjar (in un  ceppo di  ratti  è presente  una mutazione  nel  corrispettivo  gene  per  la  B-UDPGT,   con effetti biochimici del  tutto simili a quelli osservabili nei pz affetti), per le patologie da accumulo (utilizzo di terapia enzimatica sostitutiva).
Tecnologie e strumentazioni sempre più sofisticate hanno permesso di ricavare informazioni cliniche, metaboliche (es. classificazione della popolazione generale in base alla propria velocità di metabolizzazione delle molecole farmaceutiche), immunologiche (es.B.A.T.: Basophil Activation Test), morfologiche (es. Ecocolordoppler e RMN T2 pancreatica in pzaffetti da Thalassemia major (On the use of conventional and tissue Doppler echocardiography in patients with β-Thalassemia major and myocardial iron-overload: preliminary data by a single centre study.Piraino B, Salpietro CD, Coglitore S); interventi chirurgici eseguiti in laparascopia).
Tali risultati si tradurranno in una migliore conoscenza della patologia ed in una revisione sistematica delle Linee Guida per un trattamento più specifico (es. la proposta di utilizzo, nel trattamento dell’asma, dell’acido glicirretico per le sue proprietà anti-virali ed anti-infiammatorie (HMGB1: preliminary results after corticosteroids or glycyrrhetic acid intranasal treatment. Salpietro C, Chiarugi et al); impiego dello spirolattone in pazienti affetti da ipertensione endocranica (Fig.4).

Fig. 4 Pediatric idiopathic intracranial hypertension and extreme childhood obesity: a role for weight gain. Salpietro V. et al.JPediatr (2013)
A conclusione di quanto sopra esposto è importante sottolineare che il successo della ricerca traslazionale dipende dalla capacità di integrare le conoscenze tra modelli sperimentali e modelli umani di malattia e dalla stretta collaborazione tra ricerca e clinica. Ciò al fine di assicurare un trasferimento utile e concreto dal bancone di laboratorio a letto dell’ammalato.

A conclusione di quanto sopra esposto è importante sottolineare che il successo della ricerca traslazionale dipende dalla capacità di integrare le conoscenze tra modelli sperimentali e modelli umani di malattia e dalla stretta collaborazione tra ricerca e clinica. Ciò al fine di assicurare un trasferimento utile e concreto dal bancone di laboratorio a letto dell’ammalato.

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