Rivista Italiana di Genetica e Immunologia Pediatrica - Italian Journal of Genetic and Pediatric Immunology
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Il nuovo trattamento dell’artrite idiopatica giovanile con i farmaci biologici

Fede C1, Bongiorno E2, Conti G1
1 UOSD Nefrologia e Reumatologia Pediatrica con Dialisi, AOU Policlinico “G Martino”, Messina

2 UOC Pediatria d'Urgenza con PS e OB, AOU Policlinico "G.Martino", Messina

L’artrite idiopatica giovanile (JIA) comprende diverse entità nosologiche distinte per caratteristiche cliniche, patogenetiche e terapeutiche ma accomunate tutte dalla presenza di artrite (dolore, tumefazione e/o limitazione funzionale) in bambini < 16 anni di età per almeno 6 settimane la cui eziologia è sconosciuta. La definizione di malattia ha subito negli anni diverse modifiche da parte dell’International League of Associations for Rheumatology (ILAR) : da artrite reumatoide giovanile (ARG) ad artrite cronica giovanile (ACG) fino ad artrite idiopatica giovanile (AIG) per rimarcare l’eziologia sconosciuta e differenziarla rispettivamente dalla forma reumatoide dell’ adulto (forma aggressiva con cui solo una piccola percentuale ha caratteristiche in comune) e con le forme croniche (in una buona percentuale di casi la malattia va incontro a remissione) (1) .
La prevalenza varia da 30-100 su 100.000 bambini, la cui variabilità dipende dall’area geografica (2) : in Nord Europa ad esempio l’ incidenza è maggiore rispetto ai restanti paesi Europei (3) .
La classificazione dell’ ILAR prevede 7 diverse categorie (Fig 1):
- Sistemica
- Oligoarticolare persistente
- Oligoarticolare estesa
- Poliarticolare FR negativo
- Poliarticolare FR positivo
- Artrite psoriasica
- Artrite entesite
- Artrite indifferenziata
Circa il 20% dei bambini che non presentano tutti i criteri per essere classificati nelle diverse categorie vengono classificati nel sottogruppo delle artriti indifferenziate (4) .

Fig. 1 Sottotipi di AIG

Fig 2. Meccanismi immunologici implicati nell’AIG
Trattamento
L’approccio terapeutico è cambiato nel corso degli anni in relazione alle migliori conoscenze patogenetiche e farmacologiche
Una generazione fa l’approccio terapeutico era “piramidale”, con ampio spazio dedicato a gli antiinfiammatori (FANS) ed altri analgesici. Ora, data la maggiore consapevolezza sul decorso e gli esiti a lungo termine della malattia, ne deriva un maggior controllo tanto migliore quanto più precoce. Pertanto, le recenti raccomandazioni danno meno enfasi all’utilizzo dei FANS, in particolare non è suggerito l’uso come mono-terapia per più di due mesi in caso di attività di malattia (5) .
Come per i FANS, il cortisone orale era una volta utilizzato come terapia di base, ma oggi le raccomandazioni attuali sono in gran parte silenziose sul suo utilizzo (5) .
Le infiltrazioni intrarticolari di steroide sono attualmente raccomandate per i pazienti con artrite oligoarticolare persistente e nei casi in cui siano coinvolte articolazioni come quella temporo-mandibolare la cui flogosi può persistere nonostante la malattiasia quiescente e nonostante la terapia sistemica. Le infiltrazioni intrarticolari sono terapie efficaci, locali e durature che hanno il vantaggio di offrire in molti casi rapido sollievo dei sintomi evitando la necessità di ricorrere a terapia sistemica (6) . Tra i preparati cortisoni intrarticolari (IACS), un trial controllato randomizzato di bambini con gonartrite bilaterale ha rivelato che l'esacetonide di triamcinolone ha determinato una remissione duratura rispetto al triamcinoloneacetonide (7) .
Il Methotrexate (MTX) rimane il farmaco non-antiinfiammatorio (DMARD) convenzionale più utilizzato nella gestione a lungo termine dell’AIG (6) . La sua efficacia è stata inizialmente stabilita oltre 20 anni fa in uno studio di collaborazione tra gli Stati Uniti e l'allora Unione Sovietica. MTX è raccomandato come terapia iniziale in tutti i sottotipi AIG, a seguito di un trial di FANS o di IACS nei bambini con AIG oligoarticolare (5) . Dubbia è ancora la sue efficacia nei casi di sacroileite, in cui gli orientamenti pediatrici e adulti raccomandano di non utilizzare DMARD convenzionali (5) . MTX può essere somministrato sia per via orale che sottocutanea: al momento alcuni studi sono discordanti su quale via di somministrazionesia da preferire. MTX è efficace e generalmente ben tollerato dai bambini, con la maggior parte degli effetti collaterali che interessano il tratto gastrointestinale; è necessario monitorare i conteggi del globuli bianchi e la funzionalità epatica (5) .
Come il MTX, la Salazopirina (SSZ) è da tempo utilizzata come terapia per AIG. Un RCT di bambini con artrite oligoarticolare e poliarticolare ha dimostrato di essere superiore al placebo (8) e il follow-up a lungo termine della sperimentazione ha mostrato che i bambini inizialmente trattati con SSZ sono andati meglio di quelli inizialmente trattati con placebo nel follow-up a 9 anni dallo studio (9) . SSZ non è mai stato confrontato testa a testa con MTX nel trattamento di AIG. Tuttavia, i confronti indiretti mostrano che MTX sembra essere meglio tollerato e può essere più efficace nella maggior parte dei pazienti senza artrite–entesite (10, 11) . Pertanto, le linee guida attuali sostengono l’uso della SSZ soprattutto nella terapia dell’ artrite-entesite
Molti DMARD, usati per trattare gli adulti con artrite reumatoide, tra cui leflunomide, azatioprina, ciclosporina e idrossiclorochina, vengono usati raramente in soggetti pediatrici. Leflunomide può avere un'efficacia e una sicurezza simili come la MTX ed è probabilmente una buona alternativa per i pazienti che non possono tollerare MTX, ma la sua teratogenicità e la lunga emivita sono una preoccupazione nei pazienti pediatrici.
Ai suddetti farmaci negli ultimi anni si sono aggiunti i biologici anti-TNF-alfa, nati dall’evidenza che esiste uno squilibrio tra TNF-alfa e suoi recettori solubili a sfavore di questi ultimi (Fig 2) . Tale rapporto alterato si correlerebbe con la gravità delle lesioni osteo-cartilaginee. Prima dell’ epoca delle terapie anti-TNF-alfa, a cinque anni dall’ esordio, più del 25% delle poliartriti e quasi il 50% delle forme sistemiche, presentava limitazioni funzionali e quasi i 2/3 di queste forme presentavano lesioni articolari radiograficamente evidenti. Oggi, i farmaci anti-TNF-alfa si sono dimostrati più efficaci dei DMARDS nel bloccare l’evoluzione della patologia ed in alcuni casi ad indurne la remissione. Il razionale del loro utilizzo deriva dalla constatazione che:
- Neutralizzando il TNF-alfa con anticorpi specifici viene ridotta la produzione di citochine pro-infiammatorie (IL-1, IL-6, IL-8, GM-CSF)
- Livelli elevati di TNF-alfa sono stati dimostrati nel siero e nel liquido sinoviale di pazienti con AIG in fase attiva
- Analisi immunoistologiche su biopsie sinoviali hanno rilevato un aumento dell’ espressione del TNF-alfa
- L’impiego di farmaci anti-TNF-alfa ha determinato un miglioramento della flogosi articolare con topi con artrite.

Fig 3 Azione dei farmaci anti-TNFalfa recettoriali
Gli anti-TNF-alfa approvati sono :
- ETANERCEPT, proteina di fusione che combina due recettori p75 del TNF con un frammento Fc di IgG1 umana (Fig 3)
- INFLIXIMAB, anticorpo monoclonale anti-TNF-alfa chimerico (umano e murino)
- ADALIMUMAB, anticorpo monoclonale anti-TNF-alfa umano.
Tra gli anti-TNF-alfa, l’infliximab viene somministrato per via endovenosa, mentre gli altri per via sottocutanea.
Al momento le evidenze scientifiche non favoriscono un farmaco anti-TNF-alfa piuttosto che un altro, per cui nella pratica clinica tutti e tre questi anti-TNF-alfa sono considerati opzioni valide. Tuttavia gli anticorpi anti-TNF-alfa monoclonali sono da utilizzare anche come prima scelta in caso di AIG complicata da uveite o da malattie infiammatorie croniche intestinali (MICI) .
Altri farmaci biologici sono gli anti interleuchina-1 (IL-1) . L'IL-1 è una citochina altamente pro infiammatoria che sembra svolgere un ruolo in una varietà di condizioni infiammatorie. Attualmente in mercato esistono tre diversi antagonisti IL-1 somministrati per via sottocutanea :
- ANAKINRA, un analogo dell’ antagonista del recettore IL-1
- RILONACEPT, proteina di fusione solubile costituito da IgG1 umano legato al recettore IL-1 e proteine accessorie
- CANAKINUMAB, anticorpo monoclonale diretto contro IL-1β (11) .
Questi farmaci hanno un maggiore ruolo nella AIG sistemica (da considerare però un’entità diversa dalle altre forme di AIG), mentre risultano da vari studi inefficaci sulla AIGpoliarticolare (12-13).
Altro farmaco biologico è l’ABATACEPT, una proteina di fusione solubile costituita dalla Cytotoxic T cell Lymphocyte Antigen-4 (CTLA-4) con la regione Fc dell' IgG umano. E’ stato pubblicato solo un RCT sull’ abatacept nei bambini con AIGdescrivendone la sua efficacia nelle forme poliarticolari (14).
Il TOCILIZUMAB è un nuovo anticorpo monoclonale diretto contro il recettore IL-6, altra citochina altamente proinfiammatoria. È l'unico biologico che deve essere ancora valutato con RCT, che al momento risulta efficace sia per AIGpoliartciolare sia nella forma sistemica (15).
Come per l’efficacia, la sicurezza di questi farmaci biologici è stata valutata in più studi.
I registri nazionali hanno documentato la sicurezza degli anti-TNFalfa sia a breve che a lungo termine.Un recente studio multicentrico italiano che ha incluso pazienti trattati con Etanercept seguiti da 3 diversi centri di reumatologia pediatrica ha messo chiarezza sull’ efficacia e sulla sicurezza di questo farmaco (20) . Da questo studio è emerso che il 27.8% dei pazienti presentava eventi avversi, per i quali il 9.5% di questi pazienti interrompeva il trattamento. La causa più comune era la comparsa o la ricorrenza degli episodi di uveite. L’Etanercept, di fatti, sembrerebbe indirettamente correlato con la progressione dell’ uveite. Diversa sarebbe la risposta al farmaco in combinazione con il MTX, in quanto quest’ ultimo ha una buona efficacia nel trattamento dell’ uveite. I pazienti che sospendevano l’Etanercept, avviavano terapia con Adalimumab o Infliximab, considerati farmaci di 2° scelta per le uveiti.
Il secondo evento avverso più comune, già descritto in altri studi, sono le infezioni: 13 pazienti su 68 presentavano complicanze infettive per cui dovevano interrompere definitivamente il trattamento. Un solo caso di tubercolosi era riportato, così come un solo caso di sepsi fulminante da Streptoccocco in paziente trattato con Etanercpt e MTX. Dieci pazienti presentavano una MICI, ma ancora non è chiaro se la causa sia il farmaco o la malattia autoimmune stessa, a tal riguardo 2/10 paziente presentavano spondiloartrite, categoria che si correla allo sviluppo di MICI. Allo stesso modo, non è chiara la correlazionetra tumori e malattia autoimmune o utilizzo di farmaci. Nello studio 2 pazienti presentavano tumori (carcinoma tiroideo e leucemia), la stessa frequenza era riportata anche in altri studi (18-19-21) . Pochi sono ancora i dati sulla sicurezza degli altri biologici.
Recenti studi hanno sottolineato l’ importanza di un adeguato trattamento non più step by step ma tale da raggiungere sin da subito remissione di malattia o minima attività di malattia. Si è visto, di fatti, che il raggiungimento precoce di questo target, si correla con una migliore prognosi e minori disabilità a lungo termine. La ACR ha definito i criteri di remissione di malattia (Tabella I), risulta invece incerta la definizione di minima attività di malattia, per la quale si è proposto di utilizzare il JADAS (score di attività di malattia di JIA) (22).


Tabella I. Criteri ACR per definire inattività di malattia nella JIA oligoarticolare (persistente ed estesa), poliarticolare (FR positivo e negativo), artrite sistemica

Bibliografia
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