Rivista Italiana di Genetica e Immunologia Pediatrica - Italian Journal of Genetic and Pediatric Immunology
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L’iperviscosità da immunoglobuline endovena (IgEV): un effetto sottovalutato. Dati preliminari in pazienti affetti da PANDAS

Talarico V1, Cirillo M1, Gangemi P2, Giancotti L3, Morrillo R4, Galati MC5, Miniero R3, Bongiorno E6, Raiola G1
1 UO Pediatria, Azienda Ospedaliera “Pugliese-Ciaccio” di Catanzaro
2 UO Laboratorio Analisi Chimico-Cliniche, Azienda Ospedaliera “Pugliese-Ciaccio” di Catanzaro
3 UO Pediatria, Università “Magna Graecia” di Catanzaro
4 UO Farmacia ospedaliera Azienda Ospedaliera “Pugliese-Ciaccio” di Catanzaro
5 UO Oncoematologia pediatrica, Azienda Ospedaliera “Pugliese-Ciaccio” di Catanzaro
6 UO Pediatria d'Urgenza con PS e OB, Policlinico Universitario "G.Martino", Messina

Le immunoglobuline il cui primo impiego terapeuticorisale al 1952 con Ogden Bruton che le utilizzò inun bambino affetto da agammaglobulinemia X-linked, costituiscono uno dei maggiori traguardiraggiunti nel campo della terapia medica.La possibilità di sostituire gli anticorpi mancanti neideficit della loro produzione o di modificare l’evoluzione di patologie immunomediate, nonché la disponibilità di formulazioni e.v o s.channo fatto sì che tali molecole trovino oggi indicazioni terapeutiche in numerose malattie.Le principali patologie approvate dal FDA per la somministrazione delle immunoglobuline e.v. (IgEV) sono: le immunodeficienze primarie e secondarie, la prevenzione graft-verusu-host-disease dopo trapianto di midollo osseo allogenico, la porpora trombocitopenica immune, la polimiosite e sindrome di Kawasaki. Diversi studi hanno messo in evidenza ancheun possibile effetto terapeutico in numerose altre patologiequali la miastenia, l’eritema nodoso, neuropatie e, più di recente, nella PANDAS (Pediatric Autoimmune Neuropsychiatric Disorder Associated with Streptococcal Infection).
Trattandosi emocomponenti, la loro somministrazione non è scevra dai rischi caratteristici di questi prodotti. L’incidenza di eventi avversi riportati durante l’infusione varia da 1 al 81%, in base allo studio preso in considerazione, ma è attestata in media nel 30-40% delle terapie infusionali.Gli eventi avversi immediati (entro 30 minuti dalla fine della somministrazione) sono usualmente lievi e transitori ed includono cefalea, malessere, febbre, mialgia, faticabilità, dispnea, nausea, vomito, diarrea e tachicardia.Queste reazioni, hanno un’eziologia incerta, anche se sembrerebbero essere coinvolti una aggregazione delle IgG ed un’attivazione del complemento.Gli eventi avversi più tardivi, meno attenzionati, possono invece essere anche severi. I più importanti sono l’insufficienza renale acuta e gli eventi trombo-embolici (ET) . Questi ultimi includono infarto del miocardio, occlusioni cerebrovascolari, trombosi venose profonde ed embolia polmonare. Essi di solito si verificano in associazione alla presenza di diversi fattori di rischio, come aterosclerosi, età avanzata, ipertensione arteriosa, dislipidemia, precedenti eventi trombo embolici, eccessiva dose di IgEV o somministrazione troppo rapida. Spesso gli ET coinvolgono le arterie di grande e medio calibro (oltre il 50% degli ET riportati in letteratura sono accidenti cerebrovascolari e infarti del miocardio) e hanno un tasso di mortalità del 20%. La maggior parte degli ET descritti in letteratura si sono verificati entro 24 ore dal trattamento e molti sono avvenuti già durante il primo ciclo di terapia.Rari quelli descritti in età pediatrica.
Woordruff et al furono i primi a riportare nel 1986 una correlazione tra trombosi e somministrazione di IgEV in 4 pazienti con trombocitopenia autoimmune, e ipotizzavano un’attivazione piastrinica alla base della trombosi. Nel 1992 Reinhart et al studiando 4 pazienti con trombocitopenia autoimmune notarono un incremento della viscosità ematica subito dopo la somministrazione di IgEV. Dopo alcuni anni altri autori evidenziavano questa iperviscosità associata al trattamento con IgEV e la correlarono ad un incremento delle IgG plasmatiche. Sudi recenti hanno dimostrato come la somministrazione di IgEV possa aumentare fino a 4 volte della viscosità plasmatica. Gli effetti reologici delle IgEV sono principalmente l’incremento della viscosità del sangue ed un aumento dell’aggregazione dei globuli rossi. L’entità di queste modifiche dipende dal dosaggio, dalla velocità di infusione e dal livello plasmatico di IgG raggiunto., dalle condizioni cliniche dei pazienti (spessosoggetti defedati, ospedalizzati e in condizionicliniche instabili) o portatori di cateteri venosi centrali.
Come detto in precedenza, recenti evidenze della letteratura hanno mostrato un beneficio nel trattamento con IgEVnei pazienti affetti da PANDAS. Questa patologia è caratterizzata dalla presenza di un disordine ossessivo-compulsivo o di un tic, ad esordio tipicamente prima dell'età di 3 anni o alla pubertà, il cui inizio dei sintomi, ed eventuali ricadute, risultino associate temporalmente a un'infezione da streptococco beta emolitico di gruppo A. Il meccanismo etiopatogenetico si ipotizza sia sovrapponibile a quello della febbre reumatica, disordine immunologico innescato dallo streptoccocco beta-emolitico. Al momento l’esatto meccanismo attraverso il quale lo streptococco determina questi disordini non è ancora definito. Una prima ipotesi, la più classica, è che la disfunzione dei gangli basali secondari ad un meccanismo autoimmunitario o di cross-reazione delle cellule immunitaria tra lo streptococco e le cellule cerebrale, ossi il classico meccanismo del “mimetismo molecolare”. Di recente è stato proposto un meccanismo, in cui gli anticorpi contro i recettori D1 e D2 della dopamina legano i neuroni striatali, portano ad un’alterazione della trasmissione dopaminergica e del segnale post-sinaptico. I soggetti con PANDAS mostrano alti titoli di anticorpi contro lisoganglioside, tubulina e recettori della dopamina D2 e D1. In particolare questi anticorpi producono un’attivazione della protein-kinasi calio-calmodulina (CAMKII) a livello delle cellule neuronali con un aumento dell’eccitazione neuronale e un aumento della trasmissione della dopamina, che potrebbe spiegare i sintomi della PANDAS.
L’approccio attualmente suggerito dalla letteratura è variabile econdizionato dalla gravità del quadro clinico. Si basa principalmente sulla terapia antibiotica mirata, eventuale terapia steroidea, e IgEV e, in casi resistenti al trattamento, alla plasmaferesi.Le IgEV sono somministrate ad alte dosi (2 g/kg in 2 giorni) . Un primo trial randomizzato controllato, pubblicato su Lancet nel 1999, ha dimostrato una riduzione della severità dei sintomi e una riduzione del decorso della patologia. Successivamente a questo studio si sono susseguiti una serie di case reports ed esperienze cliniche diffuse in tutto il mondo, che hanno ulteriormente supportato l’effetto benefico delle IgEV. In particolare Kovacevic valutando retrospettivamente 12 pazienti con PANDAS che avevano effettuato IgEV, ha dimostrato un significativo miglioramento e in alcuni casi completa guarigione.
Considerato l’elevato dosaggio di pazienti PANDASche vengono sottoposti a trattamento con IgEV ad alto dosaggio il numero di eventi avversi, e non da meno di eventi tromboembolici, potrebbe aumentare. Una miglior definizione dell’eventuale rischio da iperviscosità ematica, a nostro avviso, merita quindi una attenta riflessione.
Scopo del nostro studio è stato quello di valutare in maniera prospettica in pazienti pediatrici affetti da PANDAS sottoposti a trattamento con IgEV i livelli sierici di IgG prima e dopo l’infusione di IgEV.
Materiale e Metodi. Abbiamo valutato4 pazienti affetti da PANDAS di età compresa tra 9 e 19 anni afferiti presso il Dipartimento di Pediatria dell’Ospedale Pugliese-Ciaccio di Catanzaro, per un totale di 9 cicli di IgEV analizzati. I pazienti erano trattati con IgEV a 1gr/kg/ somministrate in 12 ore per due giorni consecutivi. Per ciascun paziente e per ciascun ciclo, sono stati analizzati i valori sierici di Ig prima ed al termine del ciclo. L’intervallo tra i cicli è stato di 6-8 settimane.
Risultati. I valori sierici di IgG prima e al termine di ciascun ciclo sono riportati nella Tabella seguente:

Come evidente la somministrazione delle IgEV aumentava la quota di IgG di circa 3 volte rispetto al livello ematico di partenza. Altro dato che emerge dai dati dei pazienti che hanno effettuato più cicli èil progressivo incremento del livello basale delle IgG rispetto al ciclo precedente.
Conclusioni. I nostri dati mostrano in maniera chiara l’importante impatto che tale terapia determina sulla viscosità ematica, e come tali valori possono aumentare il rischio di eventi trombo embolici. Risulta quindi importante prima di iniziare un trattamento ad alte dosi di IgEV valutare la presenza di eventuali altri fattori di rischio trombotico, quali ad condizioni trombofiliche, dislipidemie ed ipertensione arteriosa. Massima attenzione deve inoltre essere posta nel diagnosticare precocemente eventuali complicanze tromboembolche nei giorni successivi all’infusione istruendo, con una attenta comunicazione, i pazienti sui sintomi di allarme. E’ attualmente in corso uno studio prospettico con valutazione trasversale del dosaggio di IgEV e dei fattori ematochimici della viscosità ematica, per analizzare in maniera più ampia questa correlazione e la possibilità di individuare precocemente i fattori di rischio che possano rappresentare maggior suscettibilità ad eventi avversi legati alla somministrazione delle IgEV, in particolare ad eventi trombo embolici.
Bibliografia:
1) Katz U, Achiron A, Sherer Y, Shoenfeld Y. Safety of intravenous immunoglobulin (IVIG) therapy. Autoimmun Rev. 2007 Mar;6 (4) :257-9. Epub 2006 Aug 28. Review. Kats
2) Orbach H, Katz U, Shere Y, Shoenfeld Y. Intravenous immunoglobulin: adverse effects and safe administration. Clin Rev Allergy Immunol 2005; 29 (3) :173-84
3) Dalakas MC. High-dose intravenous immunoglobulin and serum viscosity: risk of precipitating thromboembolic events. Neurology 44 (2) : 223-226, February 1994.
4) Steinberger BA1, Ford SM, Coleman T. Intravenous immunoglobulin therapy results in post-infusional hyperproteinemia, increased serum viscosity, and pseudohyponatremia. Am J Hematol. 2003 Jun;73 (2) :97-100.
5) Walter H Reinhart, Peter E Bertchtold. Effect of high dose intravenous immunoglobulin therapy on blood rheology. The Lancet vol 339, mar 14, 1992.
6) Bottas A., Richter M.A.: Pediatric autoimmune neuropsychiatric disorders associated with streptococcal infections (PANDAS), Pediar Infect Dis J 21:67-71, 2002
7) Perlmutter S.J., Lietman S.F., Garvey M.A. et al.: Therapeutic plasma exchange and intravenous immunoglobulin for obsessive-compulsive disorder and tic disorders in childhood, Lancet 354:1153-8, 1999

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