Rivista Italiana di Genetica e Immunologia Pediatrica - Italian Journal of Genetic and Pediatric Immunology
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Microdelezione 16p11.2 e pubertà precoce: descrizione di un caso clinico

Stroscio G1, Cutrupi MC1, Visalli C2, Dipasquale V1, Bongiorno E1, Salpietro C1, Impollonia D1
1 Dipartimento di Patologia Umana dell’Adulto e dell’Età Evolutiva, Università degli Studi di Messina
2 Dipartimento di Scienze Biomediche, Odontoiatriche e delle Immagini Morfologiche e Funzionali, Università degli Studi di Messina

La sindrome da microdelezione di 16p 11.2 svolge un ruolo importante sia per l’accrescimento staturo-ponderale che per lo sviluppo cognitivo-comportamentale.Il quadro clinico caratteristico è il disordinedello spettro autistico associato in genere a lieve disabilità intellettiva.Nel 20% dei casi può insorgere epilessia mentre le malformazioni strutturali cerebrali che si possono riscontrare sono la sindrome di Arnold –Chiari /ectopia delle tonsille cerebellari. La macrocefalia è comune, solitamente diventando apparente dall'età due anni e possono essere presenti anomalie vertebrali, anche gravi. Da un punto di vista endocrinologico l’obesità è il disordine più comune e insorge in genere durante l’adolescenza.Descriviamo il caso clinico di una bambina affetta da microdelezione 16p11.2 insorta de novo che ha presentato pubertà precoce. Tale condizione in letteratura non è stata precedentemente mai descritta associata alla sindrome da microdelezione 16p11.2.
Caso clinico
Ginevra è nata da parto spontaneo a 36 settimane di gestazione normocondotta: peso e lunghezza proporzionati all’età gestazionale (2640 gr – 49 cm) . Statura target 162.cm (-0.2DS) .
Giunge alla nostra osservazione all’età di 7anni e 6 mesi per sospetta pubertà precoce. Statura 134.1 cm (+2.1DS), peso 49.9 kg (peso ideale /h 30Kg) BMI 27.9 (>2.0DS), circonferenza cranica 58cm (>2.0DS) .B3, P3, I2, Età ossea 10.6anni (GP) .
L’esame obiettivo evidenziava: palato stretto, malposizione dentaria, attaccatura a tridente posteriormente, distanza intermammaria 17cm (97°C) , clinodattilia del IV dito dei piedi, displasia delle unghie dei piedi, impaccio motorio.
Riferito rendimento scolastico sufficiente ma raggiunto con impegno prolungato. QI 89.
Nella norma: esami di routine, ecografia renale ed ecocardiogramma, RMN encefalo, prolattina, ormoni tiroidei e surrenalici.
L’ecografia pelvica mostrava: lunghezza 47mm, rapporto corpo/collo>1. Sottile rima endometriale. Ovaie destro 23x12 mm, sinsitro22x13 mm. Nella norma ecografia surrenalica.
Il test da stimolo con aGnRH metteva in evidenza inversione del picco di LH (12 mIU/ml) su FSH (5.6 mIU/ml), 17β estradiolo 54 pg/ml, IGF1 308ng/ml.
La valutazione dei parametri auxometricie dello stadio puberale suffragata dallo studio della maturazione scheletrica, della ecografia pelvica hanno consentito di porre diagnosi di pubertà precoce confermata anche dai risultati del test ormonale.
Il fenotipo della bambina si discostavadall’aspetto dei genitori e suggeriva di approfondire l’iter diagnostico delle problematiche di base. L’esame citogenetico metteva in evidenza un cariotipo normale 46XX. L’analisi CGHarray risultava positiva per unamicrodelezione 16p11.2 (590.554-30.250.655) di circa 600 Kb, insorta de novo.
Discussione
In letteratura è stato ampliamente dimostrato che alcuni geni responsabili di obesità possono essere responsabili anche di pubertà precoce. Alla base della pubertà vi è un regolamento ipotalamico-pituitario-ormonale complesso, con meccanismi che ancora rimangono poco chiari in cui i segnali sono regolati da numerosi geni tra i quali spiccano DLK1-WDR25, MKRN3-MAGEL2 e KCNK9. Le mutazioni nel gene MKRN3 impresso sono state descritte come causa genetica comune della pubertà precoce centrale idiopatica (CPP), in particolare nei casi familiari. I polimorfismi a singolo nucleotide in 2 altri geni impressi, DLK1 e KCNK9, sono stati associati all'età a menarca. Ciò suggerisce un'architettura genetica che coinvolge almeno centinaia delle varianti comuni nella sincronizzazione coordinata della transizione puberale. La correlazione tra obesità e pubertà precoce è stata spiegata anche dal punto di vista ormonale. Il legame tra obesità e anticipo della pubertà sembrerebbe essere dovuto all’iperinsulinemia molto frequente nei bambini obesi. L’insulina è un ormone che alivello osseo determinerebbe una precoce maturazione, elemento essenziale per dare il via allo sviluppo puberale. Dal tessuto adiposo la leptina secreta porterebbe ad una precoce attivazione della pubertà a livello centrale.
Il nostro è il primo caso descritto in letteratura di microdelezione 16p11.2 associata a pubertà precoce. La nostra paziente aveva parametri auxologici neonatali nel range di normalità per sesso ed età gestazionale.L’altezza nel momento della nostra prima consulenza era superiore alla media. Il BMI della bambina è progressivamente aumentato dopo i 4 anni. Questa microdelezioneinfatti predispone ad un aumentato di rischio di sviluppare obesità grave ad esordio precoce e con BMI nell’età adulta di 30-40 kg/m².
Recenti studi hanno evidenziato che esiste un'associazione significativa tra delezioni che includono SH2B1 e l’obesità. A sostegno di questa affermazionevi è il fatto che la rottura di Sh2b1 nei topi, che codifica una proteina coinvolta nel metabolismo di leptina e l'insulina genera obesità e insulino-resistenza. Tuttavia altri studi hanno dato parere discordante. Ulteriori test funzionali delle varianti saranno necessari per comprendere appieno l'impatto di queste varianti su SH2B1.Un altro gene correla to ad alterazioni endocrinologiche è ZNF764. Da recenti studi è emerso che funge da rinforzatore per parecchi recettori degli ormonisteroidi e l’aploinsufficienza di questo gene può essere responsabile della resistenza del tessuto agli ormoni steroidi osservati in alcuni pazienti affetti da sindrome da microdelezione 16p11.2. ZNF764 è un cofattore che dirige l’ attività trascrizionale verso specifici percorsi biologici, cambiando il legame gr e l'attività trascrizionale sui geni a risposta glucocorticoide.
Riteniamo che il follow-up della sindrome dovrebbe porre particolare attenzione al problema obesitàper evitare complicazioni legate ad eventuale insorgenza di pubertà precoce.Ulteriori studi sono necessari per rinforzare la correlazione fra i genotipi e le caratteristiche cliniche anormali.
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